慢性HBV感染患者血清自身抗体的检测与临床意义

樊启艳　杨京

【摘要】 目的：检测慢性HBV感染患者血清自身抗体，探讨其临床意义。方法：收集2009年4月-2011年3月贵阳医学院附属医院感染科住院部慢性HBV感染患者190例，其中45例慢性乙型肝炎（CHB），18例慢性重型肝炎（CLF），102例乙肝后肝硬化（LC），25例原发性肝癌（HCC），以30例健康体检者为正常对照组。采用间接免疫荧光法、免疫印迹法、速率散射比浊法分别检测血清ANA、ENA谱、RF。时间分辨荧光免疫分析法检测乙肝病毒标志物（HBV-M），荧光定量PCR法检测HBVDNA，并常规测定ALT、AST、TBIL、ALB。结果：慢性HBV感染者自身抗体的总检出率32.1%明显高于正常对照组的3.3%，比较差异有统计学意义（P=0.001）；CHB、CLF、LC、HCC组的自身抗体检出率分别为24.4%、27.8%、33.3%、44.0%，与正常对照组比较差异均有统计学意义（PO.05）；HBV DNA阳性与阴性组自身抗体检出率比较差异无统计学意义（P>0.05）；慢性HBV感染者自身抗体阳性与性别无明显关系，与年龄、肝功能损害程度有密切关系（t年龄=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014）。结论：慢性HBV感染可诱发自身免疫性反应，导致多种自身抗体的产生。这种自身免疫性反应与感染者的性别、病毒复制无关，与年龄、肝功能损害程度有关。

【关键词】 慢性乙型肝炎； 自身抗体； 自身免疫反应

目前乙肝病毒感染呈世界流行趋势，其中我国为高流行高发病区，大约有1.2亿人携带乙肝病毒。乙肝病毒感染可导致病毒性肝炎，易慢性化并逐渐发展为肝硬化甚至肝衰竭、肝癌，严重危害人们的健康。慢性HBV感染后，临床上按病程可分为：慢性乙型肝炎、乙肝后肝硬化、慢性重型肝炎、肝癌等。目前认为，乙肝病毒感染后作用于宿主，通过宿主的免疫应答，尤其是细胞免疫应答清除乙肝病毒。在急性感染过程中，通过免疫反应清除病毒，炎症迅速康复。但在慢性感染过程中，往往由于免疫调节紊乱，可以产生免疫耐受、免疫损伤和自身免疫反应，导致病情迁延不愈[1-2]。近年来大量研究发现慢性HBV感染者体内存在多种自身抗体[3-7]，表明自身免疫反应可能参与慢性HBV感染者的发病机制中。慢性乙型肝炎的发生和发展可能涉及对自身抗原的免疫应答，包括自身抗体应答和自身反应性T细胞应答[2]。自身免疫在病毒性肝炎发病机制、病情转归及癌变中的作用正日趋受到人们的重视。为进一步探讨慢性HBV感染后引发自身免疫反应的机制及自身抗体对肝脏功能损害的病理意义，笔者分析了190例慢性HBV感染患者的血清自身抗体（ANA、ENA谱、RF）特点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年4月-2011年3月贵阳医学院附属医院感染科住院部收治的190例慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）组45例，男40例，女5例，年龄19～67岁，平均（37.71±13.07）岁；慢性重型肝炎组（CLF）18例，男17例，女1例，年龄21～68岁，平均（41.17±12.99）岁；肝硬化（LC）组102例，男77例，女25例，年龄20～80岁，平均（50.77±13.41）岁；原发性肝癌（HCC）组25例，男20例，女5例，年龄31～74岁，平均（48.72±12.23）岁。慢性重型肝炎诊断符合2000年9月西安会议《病毒性肝炎防治方案》诊断标准，慢性乙型病毒性肝炎、乙肝后肝硬化诊断符合2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准，原发性肝癌诊断按全国统一教材内科学第7版诊断标准。另选取30例健康体检者作为正常对照组，其中男25例，女5例，年龄20～50岁，平均（32.82±9.52）岁。所有患者均排除其他病毒性肝炎（甲、丙、丁、戊型肝炎病毒）、自身免疫性疾病、艾滋病，近3个月未用免疫制剂（包括干扰素）。且所有患者入院后第2天空腹抽血查肝功能、自身抗体（ANA、ENA谱、RF、免疫球蛋白、C3）、HBV-M、HBVDNA，血清标本分别送贵阳医学院附属医院生化科、免疫实验室、感染科实验室检测。四组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清乙肝病毒标志物（HBV-M）、HBVDNA的检测 采用时间分辨荧光免疫分析法检测HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HbcAb，试剂购自广州达安公司，全自动时间分辨免疫荧光仪测定。采用荧光定量PCR法检测HBVDNA，试剂购自深圳匹基公司，实时荧光定量PCR测定仪测定，下限值为103拷贝/mL。

1.2.2 血清自身抗体和免疫指标的检测 采用间接免疫荧光法检测血清抗核抗体（ANA），免疫印迹法检测抗可提取核抗原抗体（ENA）谱，速率散射比浊法检测类风湿因子（RF）和IgG、IgA、IgM、C3。试剂购自欧蒙医学诊断试验有限公司。

1.2.3 血清肝脏生化指标的检测 采用OLMPUS全自动生化检测仪检测，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（ALB），质量控制由卫生部临床检验中心负责。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性HBV感染者和正常对照组自身抗体的检出率比

较 190例慢性HBV感染者中，61例至少有一项自身抗体阳性，总检出率达32.1%（61/190），明显高于正常对照组的3.3%（1/30），比较差异有统计学意义（字2=10.597，P=0.001）。其中ANA、ENA、RF检出率分别为23.2%（44/190）、5.3%（10/190）、14.7%（28/190），见表1。

2.4 慢性HBV感染者自身抗体与临床特点 自身抗体阳性和自身抗体阴性组性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。与自身抗体阴性组相比，阳性组的年龄、ALT、AST、TBIL明显增高，ALB明显降低，差异均有统计

学意义（t年龄=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），见表4。

3 讨论

HBV感染的致病机制尚不十分清楚。现有大量研究表明HBV感染后的肝组织损伤并非HBV在肝细胞内复制繁殖直接作用的结果，而是机体一系列免疫反应造成肝细胞的病理性免疫损害。这种乙肝免疫损伤包括细胞介导的免疫损伤、免疫复合物引起的免疫损伤及自身免疫反应引起的免疫损伤。自身免疫是针对自身成分的抗体或细胞性免疫效应的现象，是机体对自身组织成分的免疫应答过于亢进的表现[3-4]。国内外学者近年来发现慢性HBV感染后存在各种自身免疫现象，主要表现为血清中检测出各种自身抗体。HBV感染产生自身免疫的可能机制为：（1）乙型肝炎病毒感染诱导自身抗原修饰，从而激发自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染导致控制自身免疫的机制紊乱；（3）乙型肝炎病毒抗原与机体自身抗原之间的分子模拟[5]。

慢性HBV感染患者体内自身抗体检出率国内外文献资料报道不一，多为非器官特异性自身抗体，且滴度较低[3-4]。笔者在190例慢性HBV感染者血清中发现自身抗体：ANA、ENA、RF的总检出率为32.1%，其中ANA检出率达23.2%，与正常对照组比较差异有统计学意义（P=0.001），与文献[3-7]报道基本一致。而慢性乙型肝炎组、慢性重型肝炎组、乙肝后肝硬化组、原发性肝癌组自身抗体检出率分别为24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），与正常对照组比较差异均有统计学意义（字2CHB较=4.501，P=0.034；字2CLF较=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者体内存在着自身免疫现象，HBV感染可能引发自身免疫性反应，导致机体自身免疫紊乱。同时发现抗HBV DNA（+）组和HBV DNA（-）组自身抗体检出率未见明显差异（P=0.128），HBV DNA阳性常提示患者处于病毒复制活跃期，这一结果提示HBV复制活跃期和静止期时患者出现自身抗体几率没有显著差异。

本文结果提示不同性别患者自身抗体阳性率差异无统计学意义，说明它们的产生直接与感染HBV相关，而与男女性别间的免疫差异无关。自身抗体阳性与年龄明显相关，表明自身抗体的出现不仅与HBV感染有关，而且与HBV感染病程长短，病情迁延加重有关。此外，本研究显示：自身抗体阳性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明显高于自身抗体阴性者，ALB明显低于自身抗体阴性者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示自身抗体阳性者其肝损害较重，可能是自身抗体与肝细胞相互作用发生超敏反应损伤肝细胞、释放转氨酶所致[8]。上述结果表明慢性HBV感染者体内出现自身抗体是慢乙肝病变发展过程中的一种特征性表现，并可能是肝炎病毒造成肝组织损伤的机制之一[9]。HBV可通过多种途径损害免疫系统，破坏机体的免疫耐受性，诱发产生自身免疫反应，从而加重肝损伤，使病情迁延不愈。

总之，慢性HBV感染患者体内存在着多种自身抗体，说明自身免疫性反应可能参与慢性HBV感染的发病机制[10-11]。机体的免疫系统根据病毒和细胞相互作用的不同过程与结果导致免疫保护和免疫损伤，机体将可能通过分子模拟机制或超抗原等激活免疫反应，导致T细胞过度激活或破坏，产生自身抗体，其程度可能与感染者病程、肝功能损害有密切关系[12]。提示自身抗体的出现可能是对肝损伤释放自身抗原的应答，自身抗体的产生可能加剧肝脏的病理损害，自身免疫在乙型肝炎肝细胞损伤中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治疗的基础上加用免疫调节剂治疗。故慢性乙型肝炎患者检测自身抗体，不仅对认识疾病有意义，而且对治疗也有一定的指导作用。

参考文献

[1] Rehermann B，Nascimbeni M.Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection[J].Nat Rev Immunol，2005，5（3）：215-229.

[2]赵英杰，熊良仲，高志文.对慢性乙型肝炎发病机制的再认识[J].华西医学，2004，19（2）：345.

[3] Michalska Z，Stalke P，Witczak-Malinowska K，et al.Autoimmune reactions in HBV and HCV[J].Med Sci Moint，2001（7）：175.

[4]董振芳，李钿，赵万辉，等.HBV感染患者自身抗体特征的研究进展[J].医学检验与临床，2010，21（1）：66.

[5]周明欢，欧强，谭德明.乙型肝炎病毒感染与血清自身抗体的相关性[J].世界华人消化杂志，2004，12（3）：607-609.

[6]苏文芳，陈梅英.乙型肝炎患者血清自身抗体的检测[J].中国医药研究，2005，3（4）：292-293.

[7]王蓉，耿秀蓉，洪华，等.乙型肝炎患者自身抗体的特点分析[J].实用医院临床杂志，2010，7（6）：85-87.

[8]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[9]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13（13）：881-891.

[10]夏毅，徐敬轩.不同方法学检测乙型肝炎血清标志物结果的评价探讨[J].中国医学创新，2011，8（24）：112-113.

[11]杨兰艳，刘海，郑盛.慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平与肝纤维化指标的相关性研究[J].中国医学创新，2011，8（14）：45-46.

[12]林晓梅，潘钦石，张文辉，等.慢性乙型肝炎患者产生自身免疫的研究[J].中华医院感染学杂志，2009，19（8）：889-891.

（收稿日期：2013-11-04） （本文编辑：欧丽）endprint

2.4 慢性HBV感染者自身抗体与临床特点 自身抗体阳性和自身抗体阴性组性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。与自身抗体阴性组相比，阳性组的年龄、ALT、AST、TBIL明显增高，ALB明显降低，差异均有统计

学意义（t年龄=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），见表4。

3 讨论

HBV感染的致病机制尚不十分清楚。现有大量研究表明HBV感染后的肝组织损伤并非HBV在肝细胞内复制繁殖直接作用的结果，而是机体一系列免疫反应造成肝细胞的病理性免疫损害。这种乙肝免疫损伤包括细胞介导的免疫损伤、免疫复合物引起的免疫损伤及自身免疫反应引起的免疫损伤。自身免疫是针对自身成分的抗体或细胞性免疫效应的现象，是机体对自身组织成分的免疫应答过于亢进的表现[3-4]。国内外学者近年来发现慢性HBV感染后存在各种自身免疫现象，主要表现为血清中检测出各种自身抗体。HBV感染产生自身免疫的可能机制为：（1）乙型肝炎病毒感染诱导自身抗原修饰，从而激发自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染导致控制自身免疫的机制紊乱；（3）乙型肝炎病毒抗原与机体自身抗原之间的分子模拟[5]。

慢性HBV感染患者体内自身抗体检出率国内外文献资料报道不一，多为非器官特异性自身抗体，且滴度较低[3-4]。笔者在190例慢性HBV感染者血清中发现自身抗体：ANA、ENA、RF的总检出率为32.1%，其中ANA检出率达23.2%，与正常对照组比较差异有统计学意义（P=0.001），与文献[3-7]报道基本一致。而慢性乙型肝炎组、慢性重型肝炎组、乙肝后肝硬化组、原发性肝癌组自身抗体检出率分别为24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），与正常对照组比较差异均有统计学意义（字2CHB较=4.501，P=0.034；字2CLF较=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者体内存在着自身免疫现象，HBV感染可能引发自身免疫性反应，导致机体自身免疫紊乱。同时发现抗HBV DNA（+）组和HBV DNA（-）组自身抗体检出率未见明显差异（P=0.128），HBV DNA阳性常提示患者处于病毒复制活跃期，这一结果提示HBV复制活跃期和静止期时患者出现自身抗体几率没有显著差异。

本文结果提示不同性别患者自身抗体阳性率差异无统计学意义，说明它们的产生直接与感染HBV相关，而与男女性别间的免疫差异无关。自身抗体阳性与年龄明显相关，表明自身抗体的出现不仅与HBV感染有关，而且与HBV感染病程长短，病情迁延加重有关。此外，本研究显示：自身抗体阳性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明显高于自身抗体阴性者，ALB明显低于自身抗体阴性者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示自身抗体阳性者其肝损害较重，可能是自身抗体与肝细胞相互作用发生超敏反应损伤肝细胞、释放转氨酶所致[8]。上述结果表明慢性HBV感染者体内出现自身抗体是慢乙肝病变发展过程中的一种特征性表现，并可能是肝炎病毒造成肝组织损伤的机制之一[9]。HBV可通过多种途径损害免疫系统，破坏机体的免疫耐受性，诱发产生自身免疫反应，从而加重肝损伤，使病情迁延不愈。

总之，慢性HBV感染患者体内存在着多种自身抗体，说明自身免疫性反应可能参与慢性HBV感染的发病机制[10-11]。机体的免疫系统根据病毒和细胞相互作用的不同过程与结果导致免疫保护和免疫损伤，机体将可能通过分子模拟机制或超抗原等激活免疫反应，导致T细胞过度激活或破坏，产生自身抗体，其程度可能与感染者病程、肝功能损害有密切关系[12]。提示自身抗体的出现可能是对肝损伤释放自身抗原的应答，自身抗体的产生可能加剧肝脏的病理损害，自身免疫在乙型肝炎肝细胞损伤中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治疗的基础上加用免疫调节剂治疗。故慢性乙型肝炎患者检测自身抗体，不仅对认识疾病有意义，而且对治疗也有一定的指导作用。

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[8]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

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[10]夏毅，徐敬轩.不同方法学检测乙型肝炎血清标志物结果的评价探讨[J].中国医学创新，2011，8（24）：112-113.

[11]杨兰艳，刘海，郑盛.慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平与肝纤维化指标的相关性研究[J].中国医学创新，2011，8（14）：45-46.

[12]林晓梅，潘钦石，张文辉，等.慢性乙型肝炎患者产生自身免疫的研究[J].中华医院感染学杂志，2009，19（8）：889-891.

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2.4 慢性HBV感染者自身抗体与临床特点 自身抗体阳性和自身抗体阴性组性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。与自身抗体阴性组相比，阳性组的年龄、ALT、AST、TBIL明显增高，ALB明显降低，差异均有统计

学意义（t年龄=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），见表4。

3 讨论

HBV感染的致病机制尚不十分清楚。现有大量研究表明HBV感染后的肝组织损伤并非HBV在肝细胞内复制繁殖直接作用的结果，而是机体一系列免疫反应造成肝细胞的病理性免疫损害。这种乙肝免疫损伤包括细胞介导的免疫损伤、免疫复合物引起的免疫损伤及自身免疫反应引起的免疫损伤。自身免疫是针对自身成分的抗体或细胞性免疫效应的现象，是机体对自身组织成分的免疫应答过于亢进的表现[3-4]。国内外学者近年来发现慢性HBV感染后存在各种自身免疫现象，主要表现为血清中检测出各种自身抗体。HBV感染产生自身免疫的可能机制为：（1）乙型肝炎病毒感染诱导自身抗原修饰，从而激发自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染导致控制自身免疫的机制紊乱；（3）乙型肝炎病毒抗原与机体自身抗原之间的分子模拟[5]。

慢性HBV感染患者体内自身抗体检出率国内外文献资料报道不一，多为非器官特异性自身抗体，且滴度较低[3-4]。笔者在190例慢性HBV感染者血清中发现自身抗体：ANA、ENA、RF的总检出率为32.1%，其中ANA检出率达23.2%，与正常对照组比较差异有统计学意义（P=0.001），与文献[3-7]报道基本一致。而慢性乙型肝炎组、慢性重型肝炎组、乙肝后肝硬化组、原发性肝癌组自身抗体检出率分别为24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），与正常对照组比较差异均有统计学意义（字2CHB较=4.501，P=0.034；字2CLF较=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者体内存在着自身免疫现象，HBV感染可能引发自身免疫性反应，导致机体自身免疫紊乱。同时发现抗HBV DNA（+）组和HBV DNA（-）组自身抗体检出率未见明显差异（P=0.128），HBV DNA阳性常提示患者处于病毒复制活跃期，这一结果提示HBV复制活跃期和静止期时患者出现自身抗体几率没有显著差异。

本文结果提示不同性别患者自身抗体阳性率差异无统计学意义，说明它们的产生直接与感染HBV相关，而与男女性别间的免疫差异无关。自身抗体阳性与年龄明显相关，表明自身抗体的出现不仅与HBV感染有关，而且与HBV感染病程长短，病情迁延加重有关。此外，本研究显示：自身抗体阳性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明显高于自身抗体阴性者，ALB明显低于自身抗体阴性者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示自身抗体阳性者其肝损害较重，可能是自身抗体与肝细胞相互作用发生超敏反应损伤肝细胞、释放转氨酶所致[8]。上述结果表明慢性HBV感染者体内出现自身抗体是慢乙肝病变发展过程中的一种特征性表现，并可能是肝炎病毒造成肝组织损伤的机制之一[9]。HBV可通过多种途径损害免疫系统，破坏机体的免疫耐受性，诱发产生自身免疫反应，从而加重肝损伤，使病情迁延不愈。

总之，慢性HBV感染患者体内存在着多种自身抗体，说明自身免疫性反应可能参与慢性HBV感染的发病机制[10-11]。机体的免疫系统根据病毒和细胞相互作用的不同过程与结果导致免疫保护和免疫损伤，机体将可能通过分子模拟机制或超抗原等激活免疫反应，导致T细胞过度激活或破坏，产生自身抗体，其程度可能与感染者病程、肝功能损害有密切关系[12]。提示自身抗体的出现可能是对肝损伤释放自身抗原的应答，自身抗体的产生可能加剧肝脏的病理损害，自身免疫在乙型肝炎肝细胞损伤中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治疗的基础上加用免疫调节剂治疗。故慢性乙型肝炎患者检测自身抗体，不仅对认识疾病有意义，而且对治疗也有一定的指导作用。

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[5]周明欢，欧强，谭德明.乙型肝炎病毒感染与血清自身抗体的相关性[J].世界华人消化杂志，2004，12（3）：607-609.

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[7]王蓉，耿秀蓉，洪华，等.乙型肝炎患者自身抗体的特点分析[J].实用医院临床杂志，2010，7（6）：85-87.

[8]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[9]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13（13）：881-891.

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[11]杨兰艳，刘海，郑盛.慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平与肝纤维化指标的相关性研究[J].中国医学创新，2011，8（14）：45-46.

[12]林晓梅，潘钦石，张文辉，等.慢性乙型肝炎患者产生自身免疫的研究[J].中华医院感染学杂志，2009，19（8）：889-891.

（收稿日期：2013-11-04） （本文编辑：欧丽）endprint