唑来膦酸对老年桡骨远端骨折术后疗效观察

尹自龙，石磊，王林，刘驰，郑念野，纪泉，张华俦，文良元，薛庆云

(北京大学第五临床医学院骨科，北京 100730)

由于骨质疏松症的发病是一个慢性渐进的过程，病程较长且隐匿，容易引起骨折。随着患者骨折后生活能力及协调性的下降，且活动能力差导致骨质疏松持续加重，使得患者容易发生骨质疏松性骨折，形成了骨折-活动能力下降-骨质疏松加重的恶性循环。因此骨折后及时的使用抗骨质疏松治疗，打破这样的恶性循环，可以提高患者骨密度，改善患者活动能力，提高生活质量。Kenneth等[1]对临床的2 132名患者行随机对照双盲实验，得出结论：髋部骨折90 d内注射唑来膦酸能降低新发骨折的概率[2，3]，同时能提高患者骨折术后的远期生存率。大量的文献报道唑来膦酸治疗骨质疏松症的有效性，是目前提高骨密度有效率最高的药物之一。

另外，骨折愈合是一个多细胞、多分子协调参与的复杂生理过程。在长骨发生横行骨折后，骨折断端骨膜会在应力刺激下形成内、外骨痂，并以二期愈合方式进行骨折修复和骨组织再生。典型二期愈合由膜内成骨和软骨内成骨两种成骨方式参与，依次经历血肿和炎症反应、原始软骨痂形成、成熟板层骨形成以及骨板重建和塑形等四个时期。上述每一个时期都代表一系列细胞和分子事件，由破骨细胞主导的骨分解代谢作用贯穿于骨折愈合过程始终。在动物实验中，双膦酸盐超大剂量给药，会抑制骨痂重建，影响骨折愈合。但临床上双膦酸盐在新鲜骨折愈合中的作用尚没有大样本的相关临床研究能阐明其安全性。

本研究使用唑来膦酸抗骨质疏松症治疗，观察唑来膦酸对骨折愈合的影响、对于骨折患者的骨质疏松治疗的有效性及围骨折期安全性的研究。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2012年1月1日至2012年12月31日住院的桡骨远端骨折患者136 例接受手术治疗并纳入研究，118 例获得随访(87%)，随访的患者中使用唑来膦酸抗骨质疏松治疗59 例(A组)，对照组59 例(B组)，一般情况见表1。排除以下情况：a)近期使用甲状旁腺激素、双膦酸盐、降钙素、糖皮质激素等影响骨代谢药物。b)其他代谢性疾病导致的继发性骨质疏松症，严重肾损害患者(肌酐清除率小于等于30 mL/dl)。c)对双磷酸盐药物过敏者。d)年龄小于60 岁。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法 患者入院后行常规入院检查，明确无明显手术禁忌证后行臂丛麻醉下桡骨远端骨折切开复位内固定术。

A组术后2～7 d使用唑来膦酸药物治疗骨质疏松症，1年输1次100 mL唑来膦酸，输液时间超过15 min，嘱患者多饮水，输之前盐水250 mL水化。输之后盐水250 mL水化，提前1 d开始口服泰诺林650 mg 1 d 3次，连续服用3 d，同时补充钙剂(碳酸钙片750 mg 1 d 3次)和维生素D(骨化三醇0.25 μg 1 d 2次)药物，观察术后观察药物的不良反应，监测体温变化，尿量大于2 000 mL。

B组术后3～5 d开始使用密盖息注射剂，1 d 1次，肌肉注射50 IU，同时补充钙剂(碳酸钙片750 mg 1 d 3次)和维生素D(骨化三醇0.25 μg 1 d 2次)药物，术后观察药物的不良反应，出院后使用密盖息鼻喷剂每日鼻喷1次，每次200 U，至术后3个月。

骨密度测定：各组分别于治疗前、治疗后12个月应用双光能骨密度测定仪，测定髋部和腰椎的骨密度。

X线腕关节正侧位检查：观察桡骨远端骨折愈合情况、骨折对位对线情况、术中情况的变化等。

2 结 果

2.1 骨密度测定 各组分别于治疗前、治疗后12个月应用双光能骨密度测定仪测定髋部和腰椎的骨密度。两组术前及术后1年骨密度比较见表2。

表2 两组术前及术后1年骨密度比较

2.2 不良反应 A组的不良反应主要集中在用药后的前3 d，以发热、流感样症状、关节痛为主，3 d后发热消失，仍有肌痛、关节痛并有消化道症状，未出现严重不良情况。

B组术后出现3 例发热，1 例关节疼痛，2 例消化系统症状。3 例发热可能和术后组织吸收热等相关，1 例出现关节疼痛可能是外伤后韧带损伤等原因引起的。2 例出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状可能与术后使用吗啡止痛泵及密盖息等有关。两组不良反应的发生率比较见表3。

2.3 骨折愈合 术后3个月腕关节正侧位X线：唑来膦酸组、对照组患者均达到骨折愈合标准。腕关节正侧位X线：骨折线消失，骨皮质连续性恢复。

表3 两组不良反应的发生率比较

临床愈合标准所有患者以局部无压痛、无纵向叩击痛及无异常活动，X线片示骨折线模糊，有连续性骨痂通过骨折线，解除外固定后上肢向前平伸持重1 kg达1 min视为临床愈合；以具有临床愈合的各项标准，X线片显示骨痂通过骨折线，骨折线已消失或接近消失视为骨性愈合。术后4周临床愈合：唑来膦酸组47 例(79.7%)，对照组48 例(81.4%)，临床骨折愈合率差异无统计学意义；术后3个月复查X线两组骨折骨性愈合均到达了100%愈合。

患者于12周时采用Gart-land和Werley腕关节评分标准(残余畸形/主观评价/客观评价/并发症/手指功能)进行腕关节功能评价，总分100分，综合计分后分为优、良、可、差四个等级。结果A组患者治疗后腕关节功能优于B组的患者(见表4)。

表4 Gart-land和Werley腕关节评分标准(例)

3 讨 论

3.1 唑来膦酸治疗的有效性及依从性 双膦酸盐是骨质疏松治疗循证医学研究最全面、临床应用最广泛的抗骨吸收类药物[4-7]。唑来膦酸是含双氮的第3代双膦酸类药物，比较各种双膦酸类药物与羟基磷灰石结合强度的研究表明，唑来膦酸的结合力最强。大量文献证明了唑来膦酸治疗骨质疏松的有效性[8，9]，而且1年输液1次有非常好的医从性。陆琳松[10]研究唑来膦酸对新疆维吾尔族老年男性骨质疏松患者的疗效观察，唑来膦酸注射液5 mg可明显提高新疆维吾尔族老年男性骨质疏松患者的骨密度，抑制骨量丢失，降低骨折风险，提高患者依从性，不良反应可耐受。林华等[9]研究唑来膦酸干预绝经后骨质疏松症对骨量的影响，对91 例老年绝经后妇女使用了唑来膦酸抗骨质疏松症，患者均能较好的耐受药物的不良反应；1年后复查骨密度，腰部、髋部骨密度提高明显，联合使用维生素D降低老年人跌倒的风险，取得治疗绝经后骨质疏松症的良好效果。Spiegel等[5]研究结果表明，唑来膦酸确实能明显降低老年男性骨折发生率。本研究中(见表2)使用唑来膦酸1年后复查双光能骨密度，使用唑来膦酸组骨密度明显提高，减少了骨折发生率，提高了生活质量及远期生存率。

3.2 唑来膦酸对骨折愈合的影响 唑来膦酸的药理作用主要是抑制破骨细胞介导的骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。双膦酸盐是临床上治疗骨质疏松症的重要药物之一。唑来膦酸注射液作为1年1次静脉滴注用的双膦酸盐药物。本研究使用了老年桡骨远端骨折患者118 例，使用唑来膦酸抗骨质疏松治疗患者59 例，术后3个月复查X线，未发现骨折不愈合或骨折延迟愈合的病例，随访患者腕关节功能良好，无明显疼痛。本研究中使用唑来膦酸组骨折愈合[11]的时间、强度与对照组无明显差别[12，13]。腕关节功能评分中使用唑来膦酸组优于未使用唑来膦酸药物抗骨质疏松治疗的桡骨远端骨折患者，充分证明唑来膦酸治疗发生新鲜骨折的骨质疏松症患者是安全的且有效的。Amanat等[7]研究唑来膦酸对大鼠胫骨骨折愈合的影响[14]，大鼠胫骨骨折75只，分成三组，每组25只大鼠，分对照组(注射生理盐水)、局部注射组(局部注射0.01 mg/kg)、全身应用组(皮下注射0.1 mg/kg)，全身应用组按照注射的时间又分成3亚组，骨折时、骨折后1周、骨折后2周。术后6周处死大鼠，应用放射学影像，QCT、Micro CT，生物力学测试，用闪烁法测量放射性强度，自动射线照相术，组织学分析。唑来膦酸能增加骨折愈合骨痂体积、骨痂的矿物质和骨折愈合的生物力学强度[15]。围手术期应用唑来膦酸组相对于对照组能增加30%的生物力学强度。术后1周或2周应用唑来膦酸相对于对照组能增加44%和50%的生物力学强度。局部应用唑来膦酸与对照组无明显差异。自动射线照相术提示注射后唑来膦酸就能结合在骨骼上。骨折后延迟注射唑来膦酸能增加骨痂唑来膦酸的局部聚集。组织学和Micro CT分析提示唑来膦酸能明显改善骨痂的特异性结构。唑来膦酸不仅能治疗骨质疏松，还能增加内固定的稳定性，提高人工假体10年存活率[15-17]。本研究中唑来膦酸对骨质疏松治疗的同时也能改善桡骨远端骨折术后腕关节功能。可能与以下一些因素有关，使用唑来膦酸抗骨质疏松后减少了患者再次骨折的发生率，减少了患者因其他部位骨折需要的进一步治疗，减少了新发骨折对患者生活及腕关节功能锻炼的负面影响。同时能治疗在患者发生桡骨远端骨折后可能出现的废用性骨质疏松，减少骨质疏松性骨痛，对患者的康复锻炼起到了积极的促进作用。

综上所述，唑来膦酸有以下困难的患者尤其适合：口服双磷酸盐药物不能耐受、或反流性食管炎且不能站立的患者。使用唑来膦酸抗骨质疏松症治疗，1年输1次，确实能减少患者服药的次数，增加依从性。发生桡骨远端骨折的老年骨质疏松患者使用唑来膦酸药物后骨质疏松治疗效果好，患者能较好的耐受不良反应，无严重并发症，同时对骨质疏松性桡骨远端骨折愈合无明显影响。但本研究病例较少，且病种单一，有待下一步继续研究。

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