基于补体C3的功能与系统性红斑狼疮的免疫学相关研究

周亚妮 ，刘 丹

（1.商洛职业技术学院，陕西 商洛 726000；2.西安交通大学医学院，陕西 西安 710061）

补体C3主要由巨噬细胞和肝脏合成，在补体活化的经典激活途径和旁路激活途径中发挥重要作用[1]。系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统损伤的自身免疫性疾病，以T、B细胞异常活化，补体激活，免疫复合物清除障碍，沉积，自身抗体的产生及免疫调节异常为特点[2]。多项研究表明，补体C3缺陷与SLE的发生相关，同时增加了患者感染的易感性及肾脏损伤程度。为进一步加强对SLE临床治疗及推进补体与免疫性疾病的基础研究，本文将对补体C3及与SLE的关系作一总结。

1 补体C3的分子结构与功能

补体C3与其裂解片段在固有性及适应性免疫反应中发挥着重要作用[1]。

1.1 补体C3的分子结构

补体C3主要由肝细胞和巨噬细胞合成，角质细胞、内皮细胞和肾小球细胞也能合成一少部分。补体C3由1663个氨基酸组成，由α和β两个多肽链通过一个二硫键连接，α链和β链构成了C3结构及其活性的关键区域。C3α链内部的硫酯键在补体激活时打开，可调节有活性的C3b与免疫复合物共价连接，从而发挥补体介导的调理作用与免疫粘附作用。Miyagawa等[3]对509例SLE患者和964名正常人展开研究，结果证实C3与人SLE及狼疮性肾炎（LN）的发生有显著相关性，其等位基因导致血清中C3水平显著降低。

1.2 补体C3的功能

在补体系统的激活中，补体C3通过C3转化酶裂解为C3a和C3b两个片段[4]。研究表明，C3a具有抗菌功能，可以使病原菌脂质体膜破裂。裂解后的大片段C3b可与具有C3b受体的细胞结合，发挥补体介导的调理作用和免疫粘附作用[5]。补体C3的作用主要有以下几个。

1.2.1 细胞毒及溶菌、杀菌作用 补体C3活化、膜攻击复合物（MAC）的形成，导致靶细胞穿孔、溶解，这种C3介导的溶细胞效应是机体抵抗微生物感染的重要防御机制。在某些病理情况下，补体C3也引发机体自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病。例如补体C3水平降低与SLE发病有一定关系。

1.2.2 调理吞噬作用 C3b、iC3b是重要的调理素，它们快速粘附于细菌或其他颗粒上，同时与中性粒细胞、单核或巨噬细胞表面相应受体结合，促进了对病毒、细菌等病原体的吞噬作用。如果C3b水平降低，机体的抗吞噬功能便会下降，可能会促发SLE相关的LN、股骨头坏死等并发症。

1.2.3 趋化、炎症介质作用 在补体C3活化的系列反应中，产生了过敏毒素C3a等，它们与肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及平滑肌细胞等表面相应受体结合，激发细胞脱颗粒，引起血管扩张和平滑肌收缩。SLE的心血管并发症可能与此相关。

2 SLE的病理特征

SLE是一种累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病，发病机制主要是免疫复合物形成，而免疫功能紊乱是该病的一个重要特点。SLE时补体系统的激活、调节也发生着变化，T细胞调节异常，B细胞过度增生活化产生大量自身抗体及形成免疫复合物而造成组织损伤。

3 与补体C3相关的SLE病因

SLE是一种病因比较复杂的自身免疫性疾病，遗传背景是一个原因，补体的缺陷也与之密切相关。曹平等[2]通过查阅相关文献发现，约50%～75%的SLE患者存在低补体血症，很多患者的肾组织及皮肤组织可见大量C3沉积，这可能与补体的基因遗传性缺陷有关。Malm等[6]通过实验得出，单补体成分C3及总补体（CH50）活性在SLE活动期均可降低，其中任何一种补体成分缺陷均可使CH50降低，补体水平可作为判断SLE活动性的指标之一。

俞晓洁等[7]的研究结果显示，SLE患者血清补体C3水平明显低于正常对照者，与其他报道基本一致，表明免疫复合物介导的变态反应增强导致补体消耗增多，这是免疫系统激活的表现，同时也进一步提示SLE发病过程可能与补体C3的细胞毒作用有关。

在对数百例补体成分先天不足患者进行的研究发现，补体反应序列中早期成分缺乏者易患SLE相关的血管性疾病以及化脓性感染等[8]。原因可能是由于C3含量下降，机体抗感染能力大大降低，C3介导的循环免疫复合物溶解和清除功能也几乎丧失。

4 SLE的免疫学及其他相关治疗方法

4.1 免疫抑制剂（CTX）联合激素疗法

CTX联合激素疗法是治疗难治性SLE的传统方法，使SLE肾脏损伤的患者5年存活率由55%提高到85%[9]。但CTX具有一定的毒副作用，如感染、骨髓抑制、肝毒性等，因此选用更有效和毒副作用更小的治疗方案是必然趋势。

4.2 免疫球蛋白（Ig）疗法

对激素和免疫抑制剂耐药的SLE患者，其他治疗无效时，可考虑静脉注射Ig。Toubi等[10]认为静脉注射Ig可抑制补体介导的损害，抑制细胞因子和细胞因子拮抗剂的产生，调节T细胞和B细胞功能，减少自身抗体产生。Orbach等[11]发现106例LN经Ig治疗后，绝大多数患者蛋白尿、肾病综合征和肌酐清除率得到改善。最近研究发现[12]，低剂量（0.5 g/kg）静脉注射Ig对改善SLE病情有效，且风险相对较小。

4.3 免疫吸附技术

免疫吸附对伴有高滴度DNA抗体的SLE有效，对一般的SLE治疗效果不确定。有文献报道[13]，IgG免疫吸附和苯丙氨酸吸附等方法治疗重症SLE，可使尿蛋白下降，临床评分和抗dsDNA抗体浓度降低，激素用量减少。LN是SLE的肾脏受损阶段，也是SLE的难治并发症。孔卫红等[14]通过临床实验证明，PH-350免疫吸附技术联合免疫抑制剂治疗LN，效果远优于单纯使用免疫抑制剂。

4.4 造血干细胞移植（HSCT）

动物实验证明，在SLE小鼠的胸腺淋巴结滤泡中发现浆细胞和B细胞，这种结构与功能异常来源于骨髓多能造血干细胞缺陷，因此,运用免疫抑制剂对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次的清除，然后重建正常的免疫系统取得了一定的效果，但有待进一步研究。

4.5 肾移植

SLE发展到终末期肾病（ESRD）的患者，如果全身状况稳定，可考虑肾移植。Lionaki等[15]报道SLE患者肾移植成功率与一般人群无显著性差异，且肾移植后LN的复发率比较低。

4.6 基因疗法

SLE相关基因位点、碱基突变也是SLE的一个病因。冯玲等[16]证实FEN1基因在LN发病机制中的作用为我们寻找新的治疗方法提供了线索。基因疗法将有可能是治疗SLE的最佳方法，可通过对致病基因采取某些干预措施以达到治疗的目的。

5 展望

SLE是一种以自身抗体产生、免疫复合物沉积、补体激活为特点的系统性自身免疫性疾病，其中补体C3的降低、缺陷是其重要的原因。迄今为止，没有一种方案可以完全治愈SLE。SLE可累及多个器官和组织，所以预防尤为重要。我们期待更有效的药物或疫苗出现，以便能安全、有效、合理地调节补体C3，达到改善疾病转归的目的，这也是将来研究的方向。

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