克罗恩病合并继发性血小板增多症1例

葛文松 李光明 范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化科(200092)

GE Wensong, LI Guangming, FAN Jiangao.

Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai (200092)

病例：患者男，17岁，因“反复发热、腹泻2年”于2013年4月18日收治入院。患者于2011年4月无明显诱因下出现反复发热，体温最高可达39 ℃，腹泻黄色水样稀便2～3次/d，无黏液脓血，无里急后重感；病变初期伴有肛周肿痛和肛周分泌物，外院考虑“肛周脓肿、肛瘘”行“肛瘘切除+内口挂线术”，术后给予抗炎对症治疗1个月，但切口仍难以愈合。2011年5月行结肠镜检查示“符合克罗恩病(CD)表现”，结合临床表现考虑为“CD合并肛瘘”；予英夫利西单抗(infliximab, IFX)200 mg，于第0、2、6、14、22、30周规律治疗，并于第2次IFX治疗后加用硫唑嘌呤(1 mg/kg)口服；第2次IFX治疗后病情明显好转，体温逐渐恢复正常，腹泻明显好转，排便1～2次/d，粪便基本成形，肛周切口亦愈合；但患者未坚持规律服用硫唑嘌呤。2012年10月患者再次出现间断发热、腹泻，伴有体重下降，予中医中药治疗后仍无明显改善。2013年2月开始患者发热、腹泻症状加重，体温最高可达39 ℃，腹泻6～7次/d，时有便中带血，并常感脐周阵发性疼痛，外院住院给予抗感染、营养支持等治疗1月余效果仍不佳。为求进一步诊治于2013年4月转诊至我院。患者既往史、家族史无特殊。入院体检：体温38.2 ℃，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；慢性病容，消瘦，贫血貌，两肺呼吸音清，未及干湿啰音。心率92次/min，律齐，无杂音。腹平软，肝脾肋下未及，右下腹部轻压痛，无反跳痛和肌紧张，未及明显包块，肠鸣音3～4次/min，移动性浊音(-)。双下肢无水肿，神经系统检查未见异常。实验室检查：血常规WBC 11.62×109/L，RBC 3.63×1012/L，Hb 86 g/L，MCV 76 fl，MCH 25.6 pg，MCHC 295 g/L，血小板704×109/L；血清铁7.98 μmol/L，铁蛋白10 μg/L；骨髓穿刺细胞涂片检查示有核细胞增生明显活跃，以红系细胞增生为主，巨核系细胞轻度增生；JAK-2、BCR/ABL基因检测阴性；骨髓细胞Ph染色体分析阴性；叶酸、维生素B12、肿瘤标记物水平均处于正常范围内；肝肾功能正常；抗核抗体、抗结核抗体、T-SPOT均阴性，嗜肝和非嗜肝病毒、梅毒、HIV等感染指标均阴性；全胸片检查未见异常；腹部B超未见肝脾肿大等异常；结肠镜检查提示符合CD表现(重度，活动期，结肠型)，病理示黏膜急慢性炎，局部黏膜固有层内见小脓肿形成，局部表面炎性肉芽组织形成；小肠CT重建示结肠多发肠壁增厚伴周围脂肪间隙模糊和小淋巴结；克罗恩病活动指数(CDAI)为284分。结合患者临床表现、结肠镜下表现以及病理、血常规、血清铁、铁蛋白、骨髓检查结果，入院诊断为：①CD(结肠型，炎症型，中度活动期)；②中度缺铁性贫血；③继发性血小板增多症。入院后给予肠内营养(商品名：安素)、调节肠道微生态(商品名：美常安)、补充铁剂(蔗糖铁100 mg/d×14 d，总量1 400 mg)等对症支持治疗，同时给予5 mg/kg IFX生物靶向治疗3次(分别于0、2、6周)，治疗1周后患者体温逐渐恢复正常，腹痛明显好转，大便成形(1～2次/d)；4周后复查血常规示WBC 7.22×109/L，RBC 4.22×1012/L，Hb 110 g/L，MCV 82 fl，MCH 28.2 pg，MCHC 325 g/L，血小板322×109/L。

讨论：近年我国炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发病率明显升高，目前认为其是与遗传、免疫、环境等多因素有关的慢性肠道非特异性炎症性疾病，但确切发病机制尚不明确。近年研究表明，IBD患者体内存在血液高凝状态，血栓发生的危险性增加，提示微血栓的形成可能是IBD的重要发病机制之一，IBD亦是血栓栓塞性疾病发生的独立危险因素[1]。血小板增多在这一病理变化过程中不仅参与血液凝固的各个环节，还与炎症的发生、发展密切相关。活化的血小板作为炎性细胞可直接参与炎症反应，释放多种炎症介质促发IBD肠黏膜病变；血小板增多促发血栓形成后可加重肠黏膜缺血、缺氧而进一步损伤肠黏膜加重病情；此外，由血小板增多产生的血小板衍生因子可参与IBD肠道纤维化过程。因此，血小板增多不仅参与IBD炎症的起始过程，而且与愈合、纤维化和狭窄形成有关，并直接影响IBD对治疗的反应。

血小板增多症临床上分为原发性和继发性两种。原发性血小板增多症为骨髓多能干细胞克隆性疾病，其特征为血小板显著增多(>1 000×109/L)，伴有出血、血栓形成和脾肿大，骨髓象可见有核细胞增生活跃或明显活跃，以巨核细胞增生尤为显著，原始和幼稚巨核细胞增多，并伴有大量血小板聚集成堆，JAK-2基因检测常为阳性。继发性血小板增多症可见于多种疾病状态，如急慢性炎症、恶性肿瘤、失血、缺铁等[2]，其特征为血小板一过性轻度增多，数量为400×109/L～1 000×109/L，形态无明显异常，骨髓巨核细胞可轻度增高，一般患者无出血倾向，多无脾肿大，如能去除病因可短期内恢复。本例患者根据慢性炎症疾病史、血小板增多程度(<1 000×109/L)、骨髓细胞涂片未见显著巨核细胞增生以及JAK-2基因阴性考虑为继发性血小板增多症。

继发性血小板增多症的临床意义尚未完全清楚，近年一项研究[3]证实其是恶性肿瘤患者发生血栓栓塞的独立危险因素。IBD患者中常可见继发性血小板增多症现象，有报道显示IBD患者中血小板增多的发生率达33%[4]，特别是在IBD炎症活动期时更为多见[5-6]。既往多认为血小板增多通过促进炎症因子释放以及促进微血栓形成而参与IBD的发生、发展，如活化的血小板可释放多种炎症介质(血小板活化因子、血栓素、血小板生长因子衍生物等)导致组织损伤而发病[6]。最近有研究显示，IBD患者合并继发性血小板增多症与贫血、铁缺乏存在相关性，补铁治疗可降低血小板计数且血小板降低水平与铁剂补充呈剂量依赖性，而这种变化不依赖于IBD炎症活动的控制(如CRP水平降低)，与合并使用促红细胞生成素治疗亦无关[7-8]。由此可见，IBD合并继发性血小板增多症首先与原发疾病炎症活动度有关，但缺铁可能会加重这种病理变化，因此在治疗上首先需积极控制IBD肠道炎症，而补铁治疗具有辅助治疗的作用。本例CD患者血常规显示小细胞低色素性贫血，血清铁、铁蛋白水平低下进一步证实患者存在缺铁状态，在积极控制CD原发疾病的基础上经补充铁剂等治疗后患者增高的血小板计数迅速恢复正常，提示对IBD合并继发性血小板增多症的患者除积极控制炎症外，尚需评估有无缺铁性贫血，若存在缺铁性贫血则需积极行补充铁剂治疗，这可能对控制病情以及减少血栓形成有一定积极的意义。

1 Miehsler W, Reinisch W, Valic E, et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism[J]? Gut, 2004, 53 (4): 542-548.

2 Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia[J]. Blood Rev, 2001, 15 (4): 159-166.

3 Simanek R, Vormittag R, Ay C, et al. High platelet count associated with venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) [J]. J Thromb Haemost, 2010, 8 (1): 114-120.

4 Canero A, Goffredi L, Apperti M. Thromboembolic tendency (TE) in IBD (inflammatory bowel disease) patients[J]. BMC Geriatrics, 2010, 10 (Suppl 1): A51.

5 Danese S, Motte Cd Cde L, Fiocchi C. Platelets in inflammatory bowel disease: clinical, pathogenic, and therapeutic implications[J]. Am J Gastroenterol, 2004, 99 (5): 938-945.

6 Danese S, Scaldaferri F, Papa A, et al. Platelets: new players in the mucosal scenario of inflammatory bowel disease[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2004, 8 (5): 193-198.

7 Kulnigg-Dabsch S, Evstatiev R, Dejaco C, et al. Effect of iron therapy on platelet counts in patients with inflammatory bowel disease-associated anemia[J]. PLoS One, 2012, 7 (4): e34520.

8 Kulnigg-Dabsch S, Schmid W, Howaldt S, et al. Iron deficiency generates secondary thrombocytosis and platelet activation in IBD: the randomized, controlled thromboVIT trial[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (8): 1609-1616.