脑源性神经营养因子在肠道高敏感中的研究进展*

焦黛妍 孙建华

南京中医药大学1(210023) 江苏省中医院针灸康复科2

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)属于神经营养因子之一，具有促进神经元存活、生长、发育、分化、再生等功能。近年研究[1]发现，BDNF不仅在神经系统的生长、发育过程中发挥重要作用，与躯体、内脏疼痛和高敏感性的发生亦密切相关。肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常见的肠道功能性疾病，其发病机制尚未完全明确。目前研究显示，肠道动力紊乱、内脏感觉异常是IBS的主要病因。研究BDNF在IBS中的作用将有助于明确IBS的发生、发展机制。本文就BDNF在肠道高敏感中的研究进展作一综述。

一、BDNF概述

人类BDNF基因定位于第11号染色体(11p13)，编码由247个氨基酸组成的蛋白质。BDNF 蛋白由两对反向平行的β-链构成，含有6个保守的半胱氨酸残基，在蛋白内部形成3个二硫键，主要存在于神经元内核层，由轴突运输，通过特异性受体作用于靶组织发挥作用。BDNF以受体介导入胞的方式进入神经末梢，经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成相关蛋白质，从而发挥促进神经元生长、发育和维持其功能完整性的作用[2-3]。BDNF存在两类受体，根据其与BDNF亲和力的大小，可分为高亲和性受体(如TrkB)和低亲和性受体(如p75NTR)。TrkB是由酪氨酸激酶原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶，是 BDNF 的功能型受体，为其信号转导所必需[4]。BDNF与TrkB结合后可促进TrkB同源二聚体形成，激活受体酪氨酸激酶活性，导致受体自身酪氨酸残基磷酸化，进一步激活CaMK、MAPK、PI3K等信号转导通路，将BDNF信号传递至胞核，启动基因转录或直接参与多种生理反应[5]。活化的TrkB 亦可诱导CaMP反应元件结合蛋白(CREB)的Ser133位点磷酸化，使CREB转为活化形式，进而上调BDNF以及抗凋亡基因Bcl-2表达，对多种神经元发挥促进生长、分化以及营养支持等作用[6]。

二、IBS与内脏高敏感

IBS是一种无器质性病变的肠道疾病，呈持续性或间歇性发作，临床上主要表现为腹痛、腹部不适伴排便习惯改变和(或)粪便性状异常。目前认为内脏敏感性增高是IBS的重要病理生理学机制之一，即内脏对某些刺激反应过度，引起腹痛、不适等症状。诸多研究表明，内脏高敏感可作为IBS的特征性指标[7]。内脏高敏感的发生机制包括：①外周敏感化：外周组织炎症、损伤或伤害性刺激导致传入神经末梢敏感化，此过程中各种炎症介质及其受体异常均可导致内脏敏感性增高；②中枢敏感化：来自外周持续、放大的伤害性传入信号经内脏传入纤维激活脊髓背角神经元；③伤害性刺激传至脊髓上中枢，导致内源性下行易化系统激活，增强脊髓背角伤害性信息的传入[8]。

感染性胃肠道炎症患者急、慢性发作后易转化为IBS，即感染后IBS (postinfectious IBS, PI-IBS)。PI-IBS是IBS常见的临床类型，内脏高敏感是PI-IBS发生的核心机制之一[9]。IBS肠道肉眼下缺乏显著的炎症表现，但通过组织学、电子显微镜超微结构观察以及免疫组化等检查可发现IBS肠黏膜组织存在免疫细胞、神经纤维、肠道内分泌细胞等的组成和结构发生改变。有研究指出，无论既往有无胃肠炎史，IBS患者的肠黏膜均可能存在低度炎症，尤以PI-IBS患者为甚[10]。肠道低度炎症不仅是IBS的发病机制，亦是外周神经末梢致敏的重要原因，致敏肠道主要表现为疼痛阈值下降，甚至正常生理状态下不引起痛觉的刺激亦可诱发疼痛，即痛觉过敏。近年研究显示，BDNF过表达与IBS内脏高敏感密切相关[11]。

三、BDNF与肠道炎症

越来越多的学者认为BDNF与感染后炎症相关。田徐露等[8]以三硝基苯磺酸(TNBS)灌肠诱导大鼠肠道炎症，观察肠道炎症后大鼠内脏和躯体痛觉的改变，结果显示32.5%的大鼠内脏痛觉阈值明显下降，机械缩足反射阈值和甩尾反射潜伏期均明显降低，证实肠道炎症可导致内脏和躯体痛觉过敏。Yang等[12]以TNBS诱导结肠炎后内脏高敏感小鼠模型，将小鼠分为 BDNF+/+对照组 、BDNF+/+TNBS炎症组、BDNF+/-对照组和 BDNF+/-TNBS炎症组，结果发现TNBS在两种基因型小鼠中均可诱导结肠炎症。同一基因型小鼠TNBS炎症组背根神经节BDNF表达显著高于相应对照组，同时伴有结肠和膀胱敏感性上调。BDNF+/-TNBS炎症组和对照组的BDNF表达水平分别显著低于相应BDNF+/+组。BDNF+/-TNBS炎症组结肠和膀胱敏感性显著低于BDNF+/+TNBS炎症组，提示BDNF对结肠炎后结肠高敏感和牵涉性膀胱高敏感具有调节作用。Lommatzsch等[13]的研究显示，小鼠整个肠道内环肌和肠上皮组织中均有BDNF表达，于小鼠脊髓鞘内注射TrkB阻滞剂，可抑制炎症引起的内脏高敏感反应。有学者指出，TrkB基因缺失患者的疼痛信号通路表达缺失，可表现为先天性痛觉迟钝和无汗症[14]。Lin等[15]的研究显示，机体在炎症情况下可释放多种化学介质如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等，调节神经营养因子、痛觉相关因子如BDNF、神经生长因子(NGF)、辣椒素受体(TRPV)1、降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质表达。BDNF在背部脊神经节合成，其轴突形成脊神经后根，在脊髓灰质后角更换为第二神经元。脊髓背角是脑-肠轴的中继站，致敏的初级传入神经可激活脊髓背角神经元，释放多种神经递质和调质，从而激活脊髓背角神经元上的配体门控离子通道如 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、蛋白激酶受体，增加钙内流，使脊髓背角神经元持续活化，从而增强突触的强度，降低细胞活化阈值和机体疼痛阈值[16-18]。BDNF在神经性疼痛的发生过程中发挥关键作用，其作用机制与小胶质细胞合成、激活相关[19]。Trang等[20]的研究显示，P2X4嘌呤受体(P2X4Rs)可诱发钙离子和p38MAPK活化，引起小胶质细胞合成、释放BDNF，提示BDNF是小胶质细胞参与病理性疼痛的重要介质。

四、BDNF与肠道高敏感

肠神经系统(enteric nervous system, ENS)由胃肠道壁内神经成分组成，是调节和控制胃肠道功能的独立整合系统，亦称为肠脑。肠道低度炎症可刺激BDNF释放，后者通过作用 于ENS调节肠道敏感性。Kondyli等[21]的研究发现，BDNF及其受体TrkB在肌间神经丛和黏膜下神经从中大量表达，BDNF通过ENS发挥作用。Takaki等[22]的研究显示，在体外以BDNF作用于胚胎干细胞可诱导细胞分化为具有神经纤维束的肠神经节，提示BDNF参与了ENS的形成。BDNF对ENS的调节作用提示其可能在肠道高敏感的发生机制中发挥重要作用。Delafoy等[23]的研究发现，腹腔内注射BDNF可引起大鼠结肠敏感性显著增高，注射抗BDNF和抗CGRP拮抗剂则可缓解TNBS诱导的大鼠结肠高敏反应。赖华梅等[24]通过建立乳鼠结肠扩张动物模型，模拟IBS慢性内脏高敏感和肠道动力异常，通过比较腹腔注射BDNF抗体后内脏感觉和肠道动力的变化情况，发现BDNF可促进新生期应激导致的慢性内脏高敏感和肠道动力增强，可能成为治疗IBS的靶点之一。

五、结论

综上所述，BDNF与肠道高敏感相关疾病的发生密切相关，肠道感觉异常在功能性胃肠病如IBS的发病机制中起重要作用，而肠道炎症可通过BDNF引起脑-肠轴信号通路异常，进一步影响内脏高敏感和肠道动力。目前，关于BDNF在肠道高敏感相关疾病中的作用机制尚未完全明确，对该领域的进一步深入研究可为功能性肠病的临床治疗奠定一定理论基础。

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