肝硬化门静脉高压性出血的防治：从外科到内科

胡平方 谢渭芬

第二军医大学附属长征医院消化内科(200003)

门静脉高压概念最早在1928年由McIndoe提出，随后Thompson于1937年在腹腔手术过程中首次对门静脉压力进行了测定。所谓门静脉高压症(portal hypertension)是指门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静水压持续升高。门静脉压力超过正常值5～10 mm Hg(0.65～1.30 kPa)或肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)超过5 mm Hg就可诊断为门静脉高压症。肝硬化是门静脉高压症最常见的原因，而食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症最严重的并发症，6周内死亡率高达20%[1]。门静脉高压性出血的预防和治疗手段主要包括外科手术、药物、内镜、介入治疗等。

一、外科门体分流和断流术

早在1877年，俄国外科医生Nicolai Eck就曾在犬身上成功进行了门腔分流术(Eck瘘)。随后，Pavlov发现Eck瘘术后可导致严重的神经精神紊乱(即肝性脑病)而一度使分流术停滞不前。由于认识到分流术后肝性脑病的发生可以通过控制饮食中蛋白的摄入而得到控制，1945年Whipple团队又重新将门体分流术应用于临床门静脉高压性出血的治疗。遗憾的是，尽管分流术可有效控制出血，肝功能衰竭和肝性脑病的发生率却显著增加。后来的研究表明，分流术较非手术治疗并无明显优势，患者死亡风险由因出血死亡转为因肝功能衰竭而死亡。此后，许多外科医师致力于各种改良分流术，以期在减轻门静脉高压的同时保证肝脏血供。但总体而言，“鱼与熊掌”难以兼得，分流术仅适用于部分反复出血而肝功能相对较好的患者；对药物和内镜治疗无法控制的出血或早期再出血(24 h内)，HVPG>20 mm Hg但肝功能为Child-Pugh A级者，也可考虑行急诊分流手术。该方法不适合用于门静脉高压性出血的一级预防[2]。

1967年埃及学者Hassab开始施行脾切+贲门周围血管离断术(Hassab术)，该方法是目前国内治疗门静脉高压性出血的主流术式，主要适用于明显脾功能亢进，合并重度食管胃静脉曲张并有明显出血倾向，且肝功能代偿良好的患者。与分流术相比，断流术对患者打击相对较小，且能达到即刻止血的目的，因此断流术也是门静脉高压性出血的主要急诊手术方式。而对于肝功能Child-Pugh C级患者，由于手术死亡率超过50%，决定手术时应极为慎重。

在过去二三十年间，药物、内镜和介入治疗发展迅猛，其预防和治疗门静脉高压性出血的疗效确切且并发症相对较少，因而外科分流术和断流术的应用已逐渐减少，门静脉高压性出血的防治在内镜和介入治疗比较成熟的医院已由外科治疗为主逐渐进入内科治疗为主的时代。

二、非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blocker, NSBB)

NSBB包括普萘洛尔(propranolol,商品名：心得安)、纳多洛尔(nadolol,商品名：羟萘心安)和噻吗洛尔(timolol, 商品名：噻吗心安)。自1980年Lebrec率先使用普萘洛尔治疗门静脉高压性出血以来，循证医学证据表明，普萘洛尔可使出血率降低约50%，且具有价廉、使用方便等优点，并能预防门静脉高压性出血、腹水和自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)等肝硬化并发症的发生，是静脉曲张出血一级预防和二级预防的主要药物。但普萘洛尔等NSBB在使用过程中有诸多问题值得关注：①疗效评价指标难以推广：评价普萘洛尔长期疗效的主要指标是HVPG，只有当HVPG降低至12 mm Hg以下或较基础HVPG值降低20%以上时，普萘洛尔才能有效预防静脉曲张出血[3]。由于HVPG检测为有创检查，且操作过程相对繁琐，目前国内开展HVPG检测的单位甚少。临床上常以基础心率下降来调整普萘洛尔剂量，一般建议使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达55～60次/min(此时患者心率不应低于55次/min或收缩压不低于90 mm Hg)。然而，心率的下降与HVPG下降并不平行。有学者建议普萘洛尔使用前以及使用1～2个月后应测定HVPG，以此判断那些可能从NSBB使用中获益的患者；对于那些无反应者，由于获益甚微，建议停止使用NSBB。②治疗剂量不规范：普萘洛尔治疗起始剂量为10 mg，每日2次，如患者无特殊不适可逐渐增加剂量，每3～5 d增加10 mg，直至最大耐受剂量。但患者对NSBB的反应性个体差异很大，临床使用过程中常难以达到有效剂量。③患者依从性较差：尽管普萘洛尔不良反应相对较少，但仍有部分患者有头晕、乏力、气促、阳痿、睡眠障碍等症状。虽然多数不良反应并不严重，但会使应用剂量减少甚至停药。有报道指出，10%～15%的患者在出现不良反应后中断治疗[4]。而突然中止普萘洛尔的使用会增加出血的风险；间断使用NSBB较从不使用普萘洛尔对患者带来的坏处更多。因此，在服用普萘洛尔之前应对患者充分说明药物不良反应和停药风险等，以此来减少患者自行停药后所带来的后果。④适用患者的选择：大多数研究表明，普萘洛尔等NSBB可降低门静脉压力，延缓静脉曲张的进展过程[4-5]。但对于轻度静脉曲张者，尽管NSBB可降低出血的发生率，但对生存率却无显著影响。因此，目前主张NSBB一级预防仅用于有中度或重度静脉曲张破裂出血倾向的患者，即伴有中、重度静脉曲张的Child-Pugh A级，或伴有任何程度静脉曲张的Child-Pugh B级或C级患者。⑤安全性需进一步关注：研究[6]发现，肝硬化顽固性腹水患者使用普萘洛尔后，其中位生存时间为5个月，而不使用普萘洛尔者可达20个月。此外，有报道[7]显示，应用普萘洛尔可导致肝硬化顽固性腹水患者大量放腹水后出现循环衰竭(paracentesis-induced circulatory dysfunction, PICD)。因此，肝硬化顽固性腹水患者应禁用普萘洛尔。在今后研究中，应进一步确定NSBB适用人群，以提高预防出血的疗效并降低并发症。

近年来，具有扩血管作用的新型β受体阻滞剂，如卡维地洛(carvedilol)、尼普地洛(nipradilol)等在临床中的应用得到了越来越多的关注。新型β受体阻滞剂除具有较强的非选择性β受体阻滞的作用外，还具有较弱的抗α肾上腺素能作用，可舒张外周血管。一项随机双盲对照研究[8]表明，在预防静脉曲张出血方面，卡维地洛优于普萘洛尔；与内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)相比，卡维地洛也优于EVL(10%对23%)。但卡维地洛使用时间和经验远不及普萘洛尔，其长期疗效以及安全性尚有待进一步观察。

随着疾病的进展，肝硬化患者必将出现门静脉高压，形成食管胃静脉曲张。曾有研究表明，噻吗洛尔可降低肝硬化患者的门静脉压力，尤其是早期不伴有静脉曲张的患者，其HVPG下降更为显著，因而曾寄希望其能用于肝硬化静脉曲张形成的预防(初级前预防)。然而，随后大规模临床研究[9]发现，噻吗洛尔非但不能预防静脉曲张形成，反而高达18%的患者出现诸如心动过缓、乏力、气短、晕厥等严重不良反应。因此，迄今为止尚无药物可用于肝硬化静脉曲张形成的预防。研发可预防静脉曲张发生和发展的药物是今后亟待开展的课题。

三、治疗门静脉高压性出血的药物

血管加压素(vasopressin, VP)、生长抑素(somatostatin, SST)及其类似物、特利加压素(terlipressin, TP)等均为内脏血管收缩剂，可减少门静脉血流和压力，已相继用于治疗门静脉高压性出血。VP在治疗急性静脉曲张破裂出血方面疗效确切且价格便宜，曾是我国治疗门静脉高压性出血的主要药物，其不足之处在于不良反应多，包括诱发冠脉痉挛、血栓形成、高血压、心肌梗死等严重心脑血管并发症，目前已多被SST及其类似物取代，多作为SST类药物治疗效果不佳时的联合用药。为减少致命性不良反应，临床上使用VP时常与硝酸酯类药物合用。

SST于1978年首次用于治疗门静脉高压性出血。作为新一代降低门静脉压力的药物，SST具有疗效确切、不良反应小等优点，为临床医师治疗门静脉高压性出血提供了极大的便利。SST治疗静脉曲张破裂出血48 h止血率高达85%～90%，6周止血率也达73%以上。若SST常规剂量(250 μg/h)不能控制出血，可将剂量增至500 μg/h，有望进一步提高止血率，降低死亡率，且无明显不良反应。值得注意的是，SST半衰期短(约1～3 min)，为确保疗效，用药初期重复给予冲击剂量250 μg缓慢推注2～3次，可提高止血率；最好使用输液泵用药，以保证用药剂量稳定；如两次输液给药间隔大于3～5 min，应重新静脉推注250 μg，以确保给药的连续性。人工合成SST类似物包括奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)以及伐普肽(vapreotide)，其半衰期较SST长，与SST相比疗效以及安全性无显著差异。奥曲肽皮下注射后30 min可达峰值浓度，血浆半衰期为90～120 min，静脉注射半衰期稍短。奥曲肽治疗急性食管胃静脉曲张破裂出血时，一般建议采用静脉注射，首剂50 μg静脉注射，而后以25 μg/h的速度持续静脉滴注，或每隔6～8 h静脉注射100 μg，总量一般为400～600 μg/d，最大时总量可达1 200 μg/d。

TP是一种新型的人工合成的长效VP，其不良反应较VP明显减小。目前研究认为TP控制急性门静脉高压性出血方面的疗效与SST类似物相当，但优于VP，且无明显不良反应[10]。

总体而言，新型药物治疗在控制急性出血、早期再发出血以及生存率方面与内镜下治疗近似，但药物治疗并发症少，且使用方便，无需特殊技术和设备。因此，SST及其类似物是目前治疗急性食管胃静脉曲张破裂出血的主要和首选药物。此外，该类药物还可有效预防内镜治疗后HVPG的升高，提高内镜治疗的成功率。然而，这类药物不能长期用于预防食管胃静脉曲张再出血。

四、内镜治疗

内镜治疗包括EVL、内镜下硬化剂治疗(endoscopic variceal sclerotherapy, EVS)及组织黏合剂注射治疗等。早在1939年Crafoord 和Frenckner就首先报道EVS治疗食管静脉曲张破裂出血，但直到70年代EVS才被推到一线治疗，其急性出血止血率>90%。1986年Stiegmann首先利用EVL治疗食管静脉曲张，其急性出血止血率为90%～95%，与EVS疗效相当。研究表明，内镜联合药物治疗优于单独应用药物治疗，而延迟内镜检查(15 h后)是急性门静脉高压性出血患者院内死亡的危险因素[11]。因此，临床实践中，对门静脉高压性出血应立即予SST等药物治疗，并尽快实施内镜下检查和治疗。血管活性药物加内镜治疗是各指南、共识明确的一线治疗措施[1-2]。

内镜治疗在预防静脉曲张再出血中的地位也很明确。值得一提的是，内镜联合NSBB较单一内镜治疗具有更好的预防再出血的疗效，是预防静脉曲张再出血的最佳选择。但内镜治疗在初级预防中的作用仍有诸多争议。有研究认为，EVS可有效预防食管静脉曲张初次出血，但有研究表明EVS治疗并不能使患者从中获益。因此，目前关于EVS是否能用于食管静脉曲张出血的一级预防还有待进一步研究证实。EVL在门静脉高压性出血一级预防中的疗效确切，但生存率与NSBB相比无显著差异。EVL的不良反应较NSBB低。但与NSBB相比，EVL需反复多次内镜下操作，费用较高，且需要具有一定内镜技术基础的人员来操作。因此，目前指南仍推荐NSBB作为一级预防的首选，当患者存在NSBB使用禁忌或不能耐受时，则可考虑行EVL。对于胃底静脉曲张出血一级预防以及再出血预防，多项随机对照研究[12-13]结果均显示，组织黏合剂注射优于NSBB。

EVS有静脉内注射和静脉旁黏膜下注射两种方法，其并发症大多与血管旁注射有关。国内程留芳教授等主张硬化剂少点、较大剂量、快速静脉内注射，有助于减少其并发症。尽管许多研究认为，EVL预防再出血的疗效优于EVS，且前者不良反应以及治疗次数均较少，但过于粗大的食管静脉曲张和以胃底为主的食管胃静脉曲张不适合行EVL治疗，而过小静脉曲张又难以行EVL治疗。此外，EVL后静脉曲张复发较快。因此，具体治疗方法的选择，应结合医院具体条件、医师经验和患者病情综合考虑，有条件时也可选择联合应用不同的内镜治疗方法。

五、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)

1969年Rosch首次提出TIPS的概念。1988年Rossle等应用TIPS成功救治一例门静脉高压性出血患者。此后，TIPS被用于门静脉高压性出血和顽固性腹水的治疗。毫无疑问，TIPS可显著降低门静脉压力，对静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达90%以上。但TIPS术后存在的主要问题是重度肝性脑病增加、肝功能衰竭和支架阻塞，长期以来仅作为急性门静脉高压性出血及其预防的二线治疗。目前指南均不建议用于出血的一级预防，多作为急性出血药物和内镜治疗无效的补救方案。

近年来，随着支架技术不断改善，尤其是覆膜支架日臻成熟，TIPS术后支架堵塞等并发症明显减少。国内新近发表的一项前瞻性随机对照研究[14]结果显示，覆膜支架TIPS术后3年支架堵塞率为20.7%，3年再发出血率为17.0%。此外，TIPS联合静脉曲张栓塞术治疗较单独TIPS治疗能进一步降低半年内支架堵塞率和再发出血率。2010年《新英格兰医学杂志》发表的一项多中心随机双盲对照试验[15]，共纳入63例肝硬化急性静脉曲张出血的Child-Pugh C级或B级伴有内镜下活动性出血的患者，随机分成药物联合内镜组(31例)和早期TIPS组(32例)。在早期TIPS组中，患者在入院后72 h内直接应用覆膜支架行TIPS治疗；而药物联合内镜组首选药物和内镜，若治疗失败，再行TIPS治疗。随访16个月后发现，药物联合内镜治疗组45.2%的患者(14/31)发生再出血或治疗失败；而早期TIPS组仅1例发生再出血或治疗失败(P=0.001)；早期TIPS治疗能显著改善1年生存率(86%对61%)；两组间严重不良反应发生率(包括肝性脑病、腹水、SBP、肝肾综合征、感染等)无显著差异。因此，这一研究有可能改变急性门静脉高压性出血的治疗策略。对于肝功能失代偿的急性静脉曲张出血患者，TIPS有望成为一线治疗方案。此外，TIPS还可作为肝功能失代偿患者肝移植术前过渡治疗的最佳选择。

经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(BORTO)、脾动脉栓塞术、经皮经肝静脉曲张栓塞术(PTVE)等其他介入治疗方法近年来也应用于食管胃静脉曲张出血治疗，但均有一定的局限性。

总之，半个多世纪以来，门静脉高压性出血经历了一个从外科治疗为主逐渐向内科治疗为主的转变过程。尽管外科断流术和分流术可有效控制门静脉高压性出血，但由于手术本身创伤以及术后肝功能衰竭、肝性脑病等并发症，目前大多已被药物、内镜和介入治疗所取代。但对缺乏内镜和介入治疗条件且肝功能相对较好的患者，外科治疗仍是一个重要的选择。此外，肝移植术为终末期肝病和门静脉高压性出血提供了一种根治手段。对门静脉高压性出血的防治，目前并无万无一失的标准治疗方案，治疗方式的选择应根据医师技术水平和医院条件，并结合患者病情，在权衡药物、内镜和介入、外科治疗利弊后，采取个体化治疗，以使患者得到最安全、经济、有效的防治。

1 中华医学会消化病学分会 中华医学会肝病学分会 中华医学会内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2008, 16 (8): 564-570.

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15 García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, et al; Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding[J]. N Engl J Med, 2010, 362 (25): 2370-2379.