吸烟、尼古丁与溃疡性结肠炎

孙育新 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室(350005)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因尚不十分明确的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病，病变主要局限于结直肠黏膜和黏膜下层，临床表现为腹痛、腹泻和黏液脓血便，病情轻重不等，多呈慢性、反复发作。研究发现吸烟可能是UC最重要的保护性环境因素，而尼古丁是烟草中最主要的活性成分，但考虑到吸烟的众多害处，吸烟和尼古丁对UC的治疗价值需十分慎重的评估。本文就吸烟、尼古丁与UC的关系作一综述。

一、吸烟与UC：流行病学资料

吸烟有害健康，其是许多恶性肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病的主要危险因素，然而，吸烟可能对UC的治疗有益处。早期流行病学研究发现多数UC患者不吸烟，Harries等[1]首次正式提出吸烟为UC保护性因素的观点。随后Mahid等[2]的meta分析证实吸烟人群罹患UC的风险明显降低(OR=0.58，95% CI：0.45～0.75)。吸烟可改善UC患者的临床进程，降低复发率[3]和住院率[4]，减少激素和免疫抑制剂的使用，降低结肠切除率[4-5]。原吸烟的UC患者在戒烟后病情往往恶化、住院率增加、需口服激素和免疫抑制剂[4]。

Aldhous等[6]对349例UC患者的长期随访研究发现，与不吸烟人群相比，戒烟人群的UC发病年龄更晚，平均推迟17.1年；与戒烟或不吸烟的UC患者相比，吸烟UC患者的病情更轻，且吸烟数量越多，结肠镜和组织病理学病变程度越轻。

目前多数研究认为戒烟后UC的发病率会增加。Mahid等[2]的meta分析纳入了13项研究共11 741例UC患者，结果发现戒烟者罹患UC的风险明显增加(OR=1.79，95% CI：1.37～2.34)。Higuchi等[7]对229 111名25～55岁女性进行了长期随访，结果发现与不吸烟者相比，戒烟后罹患UC的风险明显增加(HR=1.56，95% CI：1.26～1.93)；与吸烟者相比，戒烟后2～5年内罹患UC的风险更高(HR=3.06，95% CI：2.00～4.67)，戒烟20年后，这种风险仍较高(HR=1.64，95% CI：1.02～2.64)。

被动吸烟对UC的影响尚存在争议。有研究[8]认为被动吸烟可降低儿童罹患UC的风险(OR=0.50，95% CI：0.25～1.00)；但有研究[9]发现被动吸烟对UC发病率无明显影响。被动吸烟史与UC病情转归亦无关[4,9]。与无吸烟史的UC患者相比，有被动吸烟史的UC患者药物治疗、手术治疗、住院率等方面均无明显差异[4]，但罹患倒灌性回肠炎和结肠袋炎的概率增加[4-5]。

二、吸烟、尼古丁与UC：动物实验

临床流行病学资料提示吸烟对UC是保护性因素，该结论是否能应用于临床治疗以及对其机制的了解，需适当的动物实验资料来支持。

部分研究认为吸烟或尼古丁可缓解不同化学性结肠炎动物的表现，如尼古丁可减轻二硝基苯磺酸(DNBS)结肠炎[10]、恶唑酮结肠炎[11]的组织病理学指数、减轻结肠黏膜炎症；增加结肠黏膜固有层CD4+T细胞(Treg细胞显著增加)、减少Th17细胞[11]。说明吸烟或尼古丁可明显缓解化学性结肠炎的炎症改变。

但有研究[12]发现腹腔注射尼古丁并没有使葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎小鼠结肠病变好转。吸烟或口服尼古丁甚至会使DNBS结肠炎大鼠结肠大体和组织学损伤加剧，并增强中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)的活性[13]，但不降低结肠黏膜组织中肿瘤坏死因子(TNF)的含量[12]。

不同甚至相同动物模型得出的研究结论并不相同，其具体原因尚不明确，可能与以下因素有关：①动物种类不同；②化学诱导剂的给药剂量、给药途径、持续时间不同；③尼古丁的给药时机、给药剂量、给药途径不同。

三、尼古丁与UC：临床研究

1. 尼古丁对UC诱导缓解的作用：目前尚缺乏单纯尼古丁诱导缓解UC的研究，多数研究在氨基水杨酸治疗的基础上加用尼古丁制剂，分别与加用安慰剂、或口服氨基水杨酸、或糖皮质激素的疗效进行对比。

现有研究多认为对轻-中度活动期UC患者，在氨基水杨酸治疗的基础上加用尼古丁透皮贴剂的疗效优于加用安慰剂。Pullan等[14]对72例活动期UC患者进行随机双盲对照研究，所有患者预先使用美沙拉秦、部分患者同时口服低剂量糖皮质激素，在此基础上分别加用尼古丁透皮贴剂(15～25 mg/d)或安慰剂，观察6周。结果显示尼古丁组的完全缓解率显著高于安慰剂组(49%对24%，P=0.03)，排便次数明显减少(P=0.008)、里急后重感减轻(P=0.009)、腹痛缓解率增高(P=0.05)，但不良反应增多(P=0.002)，如恶心、头晕、头痛和睡眠障碍等。McGrath等[15]的meta分析发现，与安慰剂相比，尼古丁透皮贴剂可明显诱导轻-中度活动期UC缓解(OR=2.56，95% CI：1.02～6.45)，但不良反应明显增多(OR=3.54，95% CI：2.07～6.08)，退组率亦较高(OR=5.82，95% CI：1.66～20.47)。

Guslandi等[16]将30例单用美沙拉秦灌肠无效的左半结肠炎患者随机分为两组，分别加用尼古丁透皮贴剂(15 mg/d)或口服美沙拉秦(800 mg tid)，疗程4周。结果显示尼古丁组缓解率显著高于美沙拉秦组(80%对33%，P=0.027)，说明对美沙拉秦灌肠疗效欠佳的左半结肠炎患者，加用尼古丁透皮贴剂的效果可能优于口服美沙拉秦。但该研究的样本量小、且无盲法。

但一项随机双盲对照研究[17]比较了61例活动期UC患者对尼古丁透皮贴剂(15～25 mg/d)治疗和口服泼尼松龙(15 mg/d)的疗效差异，其中43例患者完成了6周的试验，两组的临床缓解率无明显差异(P=0.08)，但尼古丁组的不良反应更常见(P=0.03)。Nikfar等[18]的meta分析亦表明尼古丁透皮贴剂对活动期UC的疗效与糖皮质激素相比并无优势(RR=0.74，95% CI: 0.50～1.09)。

Ingram等[19]将104例左半结肠炎患者在常规治疗(美沙拉秦、糖皮质激素、硫唑嘌呤等)的基础上，随机给予尼古丁灌肠或安慰剂灌肠，6周后发现两组的临床缓解率无明显差异(P=0.55)，说明尼古丁灌肠治疗可能对UC的诱导缓解没有意义。

2. 尼古丁对UC维持缓解的作用：由于长期使用尼古丁可能带来的不良反应，其在维持UC缓解中的研究较少见。Thomas等[20]将80例缓解期UC患者分别给予尼古丁透皮贴剂或安慰剂治疗6个月。结果发现尼古丁组40例患者中22例退出试验，其中疾病复发14例、其他原因8例(包括不良反应、患者违反要求等)；安慰剂组中20例退出，其中疾病复发17例、其他原因3例。两组的退组率、疾病复发率均无明显差异。说明尼古丁透皮贴剂不适合用于UC患者的维持缓解治疗。

四、吸烟、尼古丁的可能机制

吸烟对UC影响的确切机制尚不清楚，缺乏单一的机制可以解释。烟草中含有超过4 500种化学成分，目前认为对UC有益的成分为尼古丁和一氧化碳(CO)，其中尼古丁是最主要的活性成分。

烟草暴露使结肠Th1/Th17促炎细胞因子TNF、IFN-γ、IL-17显著减少，增加抗炎细胞因子IL-10 mRNA表达[21]。尼古丁通过刺激迷走神经释放乙酰胆碱，作用于烟碱型乙酰胆碱受体，降低肠道感觉神经元的兴奋性[22]。此外，尼古丁还可改善微循环，抑制花生四烯酸代谢产物的生成，调节肠道运动能力，促进肠道黏蛋白的合成。

CO同样具有抗炎作用，其机制可能为抑制中性粒细胞聚集[23]，减少结肠IL-1β、TNF、IL-4的表达，通过血红素加氧酶-1(HO-1)途径促进抗炎细胞因子IL-10的产生[24]。

五、问题与展望

烟草和尼古丁可能在肠道炎症中扮演了重要的角色，流行病学资料提示其对UC有益，但动物实验和UC临床研究的结论却存在争议。此外，吸烟与其他重大疾病、恶性肿瘤等有关，且尼古丁制剂的不良反应较多、影响患者的顺应性，使其难以成为治疗UC的常规手段。尽管如此，对美沙拉秦和(或)糖皮质激素治疗无效的UC患者，在无法使用生物制剂时，尼古丁制剂可能是一种治疗选择，但目前需更多的临床资料支持。改变尼古丁剂型是否可减少不良反应、提高疗效？近年研究发现口服尼古丁制剂可改善DSS结肠炎[25]，新的尼古丁剂型(如结肠靶向释放的口服制剂等)可最大程度地发挥治疗作用、减少全身不良反应，有望成为UC治疗的新选择。

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