继发性肝内胆汁淤积的临床进展

曹旬旬 陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院消化内科(200080)

胆汁的形成和分泌在肝胆细胞膜转运蛋白的调控下完成，胆汁的主要溶质成分胆汁酸是形成胆汁流的主要渗透性动力，任何原因引起的肝细胞和胆管细胞胆汁生成和分泌障碍以及胆汁流动受损均将导致胆汁淤积。临床上，胆汁淤积患者可表现为皮肤瘙痒、疲劳，严重者会出现黄疸。但在病程早期，临床症状可能不典型或缺如，仅表现为碱性磷酸酶(AP)和(或)γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高。胆汁淤积根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积，如持续6个月以上则认为是慢性胆汁淤积。大多数文献报道的为慢性胆汁淤积性疾病。酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、慢性病毒性肝炎、药物相关性胆汁淤积、肉芽肿性肝病等慢性肝病导致的继发性肝内胆汁淤积的病理生理特点、组织学特征和临床表现可因病因和疾病阶段不同而有所差异。本文就继发性肝内胆汁淤积的临床进展作一综述。

一、酒精性肝病

乙醇所致的肝损伤，可包括简单的脂肪变到酒精性肝炎，并逐渐进展至酒精性肝纤维化和肝硬化，但类型之间常有重叠，而黄疸和肝内胆汁淤积的镜下特征可在任何病期出现[1]。

乙醇导致肝脂肪变、炎症以及纤维化的发病过程已有诸多研究，但关于酒精性肝病胆汁淤积的病理生理仍未阐明。我们认为乙醇相关性胆汁淤积可能与肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压或毛细胆管通透性增加有关。Tung等[2]报道了乙醇对微管聚合的潜在影响，认为细胞骨架在胆汁酸分泌中起到了至关重要的作用。乙醇的代谢产物乙醛与微管蛋白的强亲和力可能会损害微管功能，进而导致乙醇相关性胆汁淤积。肝细胞对胆汁酸的转运依赖于毛细胆管的膜转运蛋白，如胆汁淤积可发生于败血症，可通过脂多糖(LPS)或内毒素活化促炎性因子[肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6]，从而抑制肝脏胆汁酸的转运功能，导致胆汁流减少，使胆汁酸和毒物在肝脏和血清中堆积[3]。在酒精性肝炎伴发胆汁淤积的过程中，炎症亦起到重要作用，酒精导致的门静脉系统中LPS的聚集以及随后所诱导的炎症级联反应可促使疾病进展[4]。此外，一些关键的胆汁酸转运蛋白会下调，如钠依赖性牛磺胆酸/钠共同转运蛋白(NTCP)、溶质载体(SLC)、有机阴离子转运蛋白1B1以及胆盐输出泵等，这些都是决定毛细胆管胆盐分泌的重要结构[5]。有研究[6]认为肝祖细胞数量多少与酒精性肝炎的严重程度相对应，不能再生有功能的胆管上皮细胞可能是酒精性肝病继发持久性胆汁淤积的重要原因。

1. 酒精性脂肪变：脂肪肝是慢性嗜酒者的最早表现，戒酒后，早期脂肪肝通常是可逆的，然而35%的患者会继续大量饮酒，以致酒精性肝病持续进展。脂肪肝患者的实验室检查可发现γ-GT升高和轻度(正常值2倍以下)转氨酶升高，大约50%的患者会有AP升高，20%～30%的患者会有轻度血清胆红素升高。脂肪变组织的病理表现为中央静脉周围第3区肝细胞早期改变，在更严重的肝损伤病例中，门静脉周围的2区甚至1区的肝细胞也会受累。脂肪变可伴随肝内胆汁淤积，研究[7]指出在酒精性肝脂肪变患者中，19%的患者出现胆汁淤积。对酒精性肝脂肪变患者的长期随访研究发现，患者最初活检组织中是否有胆汁淤积与发生肝硬化的风险无明显相关性，即使存在胆汁淤积，在大多数的酒精性肝脂肪变患者中亦比较轻微。然而，Ballard等[8]曾报道5例患者出现明显黄疸，且肝脏组织有严重的脂肪变和显著的胆汁淤积。在特殊情况下，患者可能会表现为Zieve综合征，临床表现为黄疸、高脂血症、溶血性贫血以及酒精性肝脂肪变。

2. 酒精性肝炎：酒精性肝炎可在慢性嗜酒后发生，也可在急性过量饮酒后出现，临床上轻者可表现为恶心、呕吐，重者可出现黄疸、发热、右上腹痛等；实验室检查可见转氨酶升高5～8倍，AST/ALT比值>2，胆红素和AP值也普遍升高；组织病理学可表现为脂肪变性、小叶中心肝细胞肿胀、组织内多形核白细胞浸润、Mallory小体形成等。酒精性肝炎患者胆汁淤积的发生率随病情严重程度而变化，Chedid等[7]指出酒精性肝硬化患者胆汁淤积的发生率高于酒精性肝炎患者。组织学上，胆汁淤积的严重程度与实质坏死、门管区炎症、纤维化程度等病理改变相对应，有研究[7]显示酒精性肝炎患者的胆汁淤积程度与疾病预后相关。黄疸和胆汁淤积不一定平行出现，55%的患者出现黄疸，但胆汁淤积仅在25%的患者肝组织中发现。另外，在急性过度饮酒后可发生一种特殊形式的胆汁淤积，Glover等[9]报道了3例患者在大量饮酒后首先表现为黄疸和严重的小叶中心胆汁淤积，但却无肝炎证据，他们称这种少见的酒精性肝病表现为“急性酒精性胆汁淤积”，在停止饮酒后，所有患者均康复。这些研究结果说明，酒精性肝损伤可通过多种机制导致胆汁淤积，酒精性脂肪肝中肝内胆汁淤积通常轻微，而在酒精性肝炎患者中，肝内胆汁淤积与疾病的严重程度和预后相关。

二、NAFLD

NAFLD的病理特征和酒精性肝病相似，但此病发生在不饮酒或少量饮酒的患者中。NAFLD疾病谱涵盖从单纯脂肪变性到病理上有炎症和纤维化表现的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，约有20%的NASH患者会向肝硬化发展。NAFLD患者一般无症状，生化检查可能会有轻度的转氨酶和γ-GT升高，轻中度AP升高，少见胆红素升高，肝脏病理出现胆管破坏和缺失不常见。

为了研究NAFLD胆汁淤积患者的临床、病理、生化间的关系，Sorrentino等[10]选择了20例AP>500 U/L、γ-GT>250 U/L 的NAFLD患者和与其年龄、性别、体重指数匹配的NAFLD患者(对照组)进行比较，结果显示胆汁淤积与胆管炎、胆管上皮细胞肿胀、胆管缺失相关，与对照组相比，胆汁淤积组有更严重的肝损害，表现为桥接纤维化和肝硬化，高血清胆红素水平与死亡率相关。高胆红素血症可能比胆汁淤积更能反映肝功能不全的状况[11]。

三、慢性病毒性肝炎

已有很多研究阐述乙型和丙型肝炎病毒感染所致胆汁淤积的临床、生化、病理组织学特点。淤胆型肝炎占肝炎的2%～8%，诊断主要依据：①临床表现包括黄疸、肝肿大、皮肤瘙痒、乏力等；②血清病毒标记物阳性；③影像学检查无胆管梗阻表现；④组织学检查除有肝细胞损伤外还可有胆管以及小胆管异常，肝功能检查显示以直接胆红素增高为主，患者凝血酶原活动度>60%或用维生素K肌肉注射后1周可升至60%及以上。

1. 乙型肝炎：全世界超过3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)，HBV感染的自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动复制期三个阶段。大多数轻中度慢性感染者无症状或仅有非特异性症状(如疲劳)。处于非活动复制期的患者有8%存在瘙痒，若出现胆汁淤积可能预示HBV再活动，可表现为突然出现HBV高复制和转氨酶大幅度升高[12]，严重时出现黄疸。研究表明，黄疸出现于8%～48%的乙型肝炎肝硬化患者[13]，可同时伴有血清胆红素、AP、γ-GT升高。一般来说，黄疸的出现提示可能会进展为失代偿期肝硬化。一项前瞻性研究[14]发现，在慢性HBV感染急性加重合并黄疸患者中，血清胆红素>85.5 μmol/L(5 mg/dL)和凝血酶原活动度<45%是肝功能衰竭和患者死亡的决定因素，尽管使用更强效的核苷酸类似物如恩替卡韦和替诺福韦抗病毒，严重急性加重的乙型肝炎仍可导致死亡[15]。

2. 丙型肝炎：全世界大约有1.8亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)，慢性HCV感染患者肝组织可见门管区淋巴细胞聚集、肝细胞轻微脂肪变以及炎症性胆管损伤[16]，胆管损伤轻微，通常影响中、小胆管，胆管缺失极罕见。HCV可直接损害细胞和免疫系统，是胆管损伤的原因。以往研究中，肝组织胆管损伤的发生率为8%～91%[17]，可能与个体不同的合并症、病理阅片差异、小样本报告偏倚等有关。

黄疸在急、慢性HCV感染中并不常见，在一项由131例感染HCV患者组成的研究[18]中，仅2例丙型肝炎肝硬化患者出现黄疸。对于慢性丙型肝炎患者，若AP>400 U/L或AP>250 U/L 并伴有瘙痒，则认为存在胆汁淤积。在一项对620例慢性丙型肝炎患者的研究中，符合上述诊断的32例患者中有24例因为有干扰因素如大量饮酒和(或)无肝组织学标本而被剔除，其余8例患者中4例有瘙痒症状，4例观察到胆管缺失，过半患者已进展至肝纤维化[17]。Giannini等[19]评估慢性HCV感染患者血清学指标与肝组织胆管损伤的相关性，结果显示γ-GT水平与之相关，而病毒学参数如HCV-RNA和HCV基因型与之不相关。但另有研究显示慢性HCV感染患者血清γ-GT水平和胆管损伤并无相关性，而γ-GT水平升高与进展期肝病相关，因此还需进一步研究。

由于丙型肝炎患者胆汁淤积的发生率低，以致无法验证是否抗病毒治疗对胆汁淤积有效。以往研究表明，血清胆汁酸水平越高，抗病毒治疗的有效性越低。体外研究[20]显示，胆汁酸通过影响法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR)、上调HCV复制子表达、降低干扰素抗病毒效果，从而增强HCV基因型1的复制。因此，现认为FXR拮抗剂或胆酸结合剂在血清胆汁酸水平升高的患者中可辅助其抗病毒治疗[21]。

在接受肝移植的患者中，移植肝再感染HBV或HCV均会导致淤胆型肝炎[22]，均表现为迅速发展的严重黄疸，移植肝在再感染后的几个月内衰竭和死亡，生化检测可见血清胆红素、AP、γ-GT升高，组织学主要表现为严重的门静脉周围纤维化、肝内胆汁淤积的胆管反应、广泛的肝细胞肿胀以及轻微的炎性细胞浸润等。供者年龄、既往感染史和总胆红素水平是淤胆型肝 炎的独立预测因子[23]。受者一旦发生淤胆型肝炎，则应该在减少免疫抑制剂的同时接受抗病毒治疗[24-25]。

综上所述，在慢性HBV感染患者中，胆汁淤积的出现可能预示HBV再活动或提示进展期肝病。在慢性HCV感染患者中，胆汁淤积发生率低，胆汁淤积的出现一般预示患者为进展期肝病。

四、药物相关的胆汁淤积

药物相关性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)发病率在万分之一到十万分之一间，而在DILI患者中30%存在胆汁淤积。药物相关性胆汁淤积的作用机制体现在以下两方面：①抑制肝细胞转运蛋白的表达和(或)功能；②毛细胆管或胆管细胞水平的损伤反应。已报道有几百种药物和化合物可导致药物性胆汁淤积，其实验室检查为AP>正常上限2倍或ALT/AP(两者均大于正常值)<2。慢性药物性胆汁淤积的病理特征包括门静脉周围胆盐淤积、铜沉积以及Mallory小体出现，在撤离药物后通常可恢复，严重情况下药物可诱导胆管消失综合征(VBDS)发生[26]。VBDS在急性期的病理表现主要为肝细胞损伤和胆管炎，在慢性期为小叶间胆管减少，当减少>50%时称胆管缺失。部分患者胆管减少可继发胆汁性肝硬化、持续黄疸以及肝功能衰竭，此时应考虑肝移植。

由于肝胆生物转化酶和转运蛋白表达和功能的个体变异，使不同人对药物相关胆汁淤积的易感性不同。Lang等[27]的研究显示，ABCB11变体p.A444V在药物性胆汁淤积患者中(76%)比DILI患者(50%)和健康对照者(59%)更常见。

五、肉芽肿性肝病

肉芽肿性肝炎是肝组织对抗原刺激的慢性渗出性和增生性的炎性反应，其发生与传染病、全身性疾病或药物相关。肉芽肿的形成与巨噬细胞活化以及趋化因子对单核细胞和T淋巴细胞的募集、分化、增生和集聚密切相关，组织学特点为由巨噬细胞、上皮样细胞、淋巴细胞和纤维母细胞组成的结节状炎性浸润(肉芽肿)。在结节病、PBC或药物相关肉芽肿性肝病患者的肝脏中，肉芽肿易在门管区形成，其炎性反应可导致小叶间胆管损伤和缺失，继而出现胆汁淤积的临床表现和相关酶升高。

六、遗传变异导致的肝内胆汁淤积

肝胆转运蛋白ATP8B1、ABCB11、ABCB4的基因变异和遗传缺陷可导致胆汁淤积，疾病的发病时期、严重程度各不相同[28]，γ-GT在ABCB4变异患者中表达异常[29]。这些蛋白基因的杂合变异可能缺少特有的临床表型，但存在外在因素，如嗜酒、病毒性肝炎或怀孕时更易产生胆汁淤积。特别在怀孕时，激素过负荷、代谢应激等与转运蛋白基因变异相互作用可降低肝胆转运蛋白的表达和(或)功能。其他的遗传性肝病如Wilson病也可出现胆汁淤积和黄疸，特别是在出现急性或亚急性肝功能衰竭时更典型[30]，且在Wilson病中，血清胆红素水平是生存率的预测指标之一。

七、结语

本文阐述了各种肝病所致肝内胆汁淤积的临床、生化、病理特征。在酒精性肝病中，胆汁淤积与疾病的严重程度和预后有关；在病毒性肝炎中，胆汁淤积可能预示HBV再活动；在NAFLD中，胆汁淤积可能代表更严重的肝损害。当然，在目前对胆汁淤积认识的基础上，应该更深层次探究不同慢性肝病胆汁淤积的分子机制以及寻找治疗方法，这些都有待进一步研究。

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