W nt/β-catenin信号通路和消化系肿瘤的相关性研究

任红艳，李士新，张 梅，申世英，王 雯

延安大学附属医院消化内科一病区，陕西延安716000

Wnt/β-catenin信号通路被普遍认为是在人类疾病中发挥了重要作用，特别是在恶性肿瘤的发生和发展中。Wnt/β-catenin经典通路高度保守，对胚胎发育、炎症、肿瘤增殖和转移具有重要的作用，其中重要的调节因子为β-cat。因此，对Wnt/β-catenin信号转导通路的研究不仅有助于理解人类疾病的发生机制，而且可以为疾病的治疗提供一系列新的靶点。

在正常的体细胞中，β-catenin只是作为一种细胞骨架蛋白在胞膜处与E-cadherin形成复合体对维持同型细胞的黏附、防止细胞的移动发挥作用。只有当细胞外Wnt信号分子与细胞膜上特异性受体Frizzled蛋白结合激活胞内的 dishevelled(散乱的)蛋白导致GSK3β失活，使β-catenin避免被磷酸化而遭降解的命运［1］，β-catenin才能在胞质中积累起来。当胞质中βcatenin的浓度达到一定水平时，就可向细胞核转移。在胞核中β-catenin与转录因子家族Tcf/Lefs结合，可激活cyclinD1和cmyc等原癌基因而导致细胞的增殖、分化、成熟。显然，在这条信号通路中β-catenin发挥了重要作用，其在胞质中积累继而向胞核的转位，被认为是该信号通路被激活的标志［2］。

1 食管癌

从正常食管鳞状上皮细胞、癌旁组织到癌组织，βcatenin表达于细胞膜呈递减状态，而细胞浆和细胞核的表达则是相反的。但β-catenin在食管癌中的异常表达率与预后及各种临床病理指标之间关系报道不一。Ji等［3］报道，β-catenin的表达与病理分化程度相关，与患者生存期成反比，他们认为β-catenin低表达与不良预后有关。而Mizushima等［4］报道，β-catenin的异常表达与病理分化程度、淋巴结转移无关，但食管癌患者具有较好预后。Lv等［5］研究发现，在食管上皮不典型增生和食管癌组织中均存在β-catenin的异常表达，但β-catenin的异常表达在不典型增生和癌之间存在差异，与病变发展显著相关，随着病变的加重，βcatenin核内聚集显著增加。不典型增生是癌前病变阶段，因此，β-catenin的异常表达在食管癌发生和发展中可能有重要作用。先前的研究曾发现，β-连环蛋白mRNA表达明显异常在早期食管癌和被牵连的过度表达在食管鳞状细胞癌患者的预后较差。到目前为止，β-连环蛋白在食管癌和预后指标异常表达之间的关系仍然知之甚少。Wnt/β-catenin在食管鳞状细胞癌的发生和发展中起着重要的作用，所以它可能是一种重要的分子标记，以确定食管鳞状细胞癌的疾病分期和预后。总之，Wnt/β-catenin mRNA水平与病理分期和淋巴结转移相一致。Wnt/β-catenin mRNA的过度表达显示食管鳞状细胞癌患者的预后较差，但他可能不会是一个独立的预后因素，这需要进一步通过有较大样本的实验，更先进的实验技术来全面跟进。

2 胃癌

在胃癌中，APC基因突变已在良恶性胃肿瘤(肠型及弥漫型)发现，高达25%的胃腺瘤表现出这种基因的体细胞突变，β-catenin的活化突变也在肠型和弥漫型发现，其中30%的肿瘤显示核积累［6］。有研究表明，β-catenin在细胞核积累能够导致胃窦腺瘤的形成，同时，体内的Wnt信号激活导致壁层的胃底腺瘤息肉形成以及腺体变化。因此，这可以明确证明WNT活化可作为胃癌肿瘤形成中的起始步骤。对于散发性胃癌，它更可能是Wnt激活配合其他途径来驱动肿瘤进展［7］。Song等［8］研究结果表明β-catenin在核中的表达与胃癌的分化程度和浸润有关。有研究证实，β-连环蛋白是癌症的一个独立的预后指标，并与肿瘤进展密切相关［9］。综上所述，表明Wnt通路在胃癌中处于激活状态，提示该传导通路与胃癌的发生、发展及预后关系密切。然而，Wnt信号在胃环境稳定和癌症开放的功能意义目前还不清楚。

3 肝癌

大量的小鼠研究提供了肝癌发展中Wnt/β-catenin的直接证据。β-catenin激活是肝细胞癌许多发生机制之一，这是不可置否的。Axin1突变与乙肝肝癌相关，而β-cat突变和非乙肝肝癌相关，这些特定的关联表明了在Wnt/β-catenin激活方式和病毒性肝炎和慢性肝病导致的肝癌发展有潜在的因果关系。虽然被迫激活Wnt/β-catenin的信号本身通常不启动肝癌，它可以与其他癌基因或疾病状态，一起促进肝癌的发生。Wnt/β-catenin和其他发育信号通路之间的串扰也有助于肝癌Wnt/β-catenin失调。有研究暗示TGF-β作为Wnt/β-catenin一个重要的调节因子，并表明TGF-β和β-catenin之间的相互作用对肝癌组织中β-cat的靶基因表达是至关重要的［10］。β-catenin信号通路和HGF/MET途径可能也有助于肝癌的进展。许多肝癌患者MET过度表达提示预后较差，肝癌患者由MET-诱导的基因表达表现出更强的侵入型，平均生存时间减少［11］。当β-catenin以及H-ras蛋白同时发生突变时，小鼠肝癌的发生率达到100%［12］。Wnt信号通路与肝癌的关系异常复杂，其机制尚未完全明了。因此，我们今后仍需继续研究Wnt信号通路的调节因子及各信号通路之间的相互作用，深入探讨肝癌发生、发展及转移的机制，为寻找新的肝癌标志物和治疗靶点提供理论依据。

4 胰腺癌

Wnt/β-catenin信号通路是决定胚胎期胰腺组织形成的重要因素，可调节胰腺的正常发育［13］。对于胰腺而言，β-catenin在胰腺腺泡细胞及内、外分泌细胞发育过程中的作用至关重要，但是却不影响胰岛发育及成人腺泡功能的维持。β-catenin在正常的胰腺组织定位于细胞膜，处于低水平状态，其异常表达可见于各类胰腺肿瘤，可在细胞质和胞核中聚集。既往研究发现，β-catenin在60%左右的胰腺癌组织中可以看到异常的核内表达［14］，芯片分析发现Wnt成员在胰腺癌组织中的表达明显上调［15］。Wnt/β-catenin信号通路与胰腺癌的发生、发展以及转移密切相关。胰腺星形细胞可通过旁分泌激活Wnt/β-catenin信号通路，加速胰腺癌恶化。肿瘤微环境中的细胞因子 sFRPs和DKK蛋白是Wnt配体拮抗剂，在胰腺癌中呈低表达。干扰半乳糖凝集素-3基因表达可以促β-catenin降解，从而降低胰腺癌细胞的侵袭和转移［16］。最新研究发现的胰腺导管腺癌上调因子(PAUF)利用Akt-GSL-3β途径上调β-catenin，并导致β-catenin靶基因cyclin-D1和c-jun高表达，从而导致胰腺癌细胞呈快速增殖［17］。毛细血管扩张性共济失调细胞互补基因(ATDC)，即TRIM29，用于糖原合成激酶GSK-3负性调控蛋白Dvl-2，从而稳定β-catenin［18］。钙周期结合蛋白或Siah-1互动蛋白在胰腺癌组织中表达高于病灶周围正常组织(28/68，41．2%)，且与病理分级、临床分期呈正相关，主要机制可能是参与β-catenin的降解［19］。胰腺癌中β-catenin及GSK-3蛋白异常表达及突变较为常见，可成为靶向治疗的靶点。

5 大肠癌

Wnt/β-catenin信号途径目前是公认的与大肠癌发生、发展密切相关的信号途径。约60%～80%的大肠癌是在以β-catenin为中心枢纽异常活化的Wnt信号通路的基础上发展的［20］。在最近的一项大肠癌的Meta研究表明影响结肠癌患者生存率的是在胞核过度表达的β-catenin，而不是在胞质中，β-catenin在胞核内的过度表达伴大肠癌的发生、发展及转移，但与肿瘤部位、分化程度、淋巴结状态和浸润深度无相关性［21］。在70% ～84%的结直肠癌中β-catenin细胞膜的正常定位表达减少，而胞质和胞核β-catenin异常表达在66%～79%结直肠癌组织中是增高的。从腺瘤到腺癌的过程中，膜表达的缺失和胞质、胞核β-catenin表达的增加是呈反变关系的。在不同形态学类型的肿瘤中，β-catenin的表达不尽相同。研究数据显示β-catenin的核表达倾向于和溃疡型肿瘤有密切的联系。他们中72%有β-catenin的核表达，而在息肉型肿瘤中β-catenin的核表达量为27%，两者明显不同［22］。近年国内外学者从多方面研究了针对该信号途径的干预策略，包括非甾体类抗炎药物NSAIDs、植物类化合物姜黄素、β-拉帕醌呈及咖啡酸苯乙酯等对该途径的调控作用，以及针对该途径重要信号分子的小分子抑制剂、分子靶向治疗和基因治疗等。

消化道肿瘤的发生发展是多基因、多因素、多步骤渐进性复杂的过程，涉及基因突变、生理生化改变、机体免疫系统改变、激素异常调节等多方面因素。Wnt/ β-catenin信号通路在调节细胞的发育、分化和成熟的组织动态平衡的过程中扮演着关键的角色。同时它也与多个肿瘤的发生发展密切相关，在肿瘤的发生发展中占有重要地位。但目前对Wnt/β-catenin机制尚不清楚，以及它在肿瘤中的作用也不明确。所以加强对Wnt信号通路及β-catenin的深入研究，对于治疗肿瘤有着十分积极的意义，也极大地促进对肿瘤生物学特性的了解和认识，也更有利于今后肿瘤靶向治疗研究的开展。

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