偏头痛发作间歇期神经影像学研究进展

陈小燕，陈志晔，董 钊 综述 吴士文，于生元 审校

综 述

偏头痛发作间歇期神经影像学研究进展

陈小燕1，陈志晔2，董 钊1综述 吴士文3，于生元1审校

偏头痛，间歇期；扩散张量成像；铁离子;形态测量学;功能影像学

偏头痛是一种常见的神经内科原发性疾病, 具有疼痛程度重、反复发作的特点，常伴有恶心呕吐、畏光畏声，发作时影响正常工作生活。其发病机制尚存在许多疑问，目前主要有血管源性学说、皮质扩散性抑制学说和三叉神经血管学说。神经影像技术的发展为进一步了解偏头痛的发生机制提供了很大的帮助。近几十年来,有学者采用正电子发射计算机断层扫描(positron emission computed tomagraphy, PET)和功能磁谐振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等技术对偏头痛的先兆和发作期脑代谢和灌注的变化做了大量的观察，揭示了偏头痛先兆的皮质扩布抑制发生机制。偏头痛发作期存在多个脑区的功能异常，与偏头痛的触发及相关的临床症状有关。而偏头痛发作间歇期的功能和结构影像学提示偏头痛存在某些脑区持续的功能异常和结构改变，进一步提示偏头痛是一种慢性中枢神经系统疾病。笔者主要针对偏头痛发作间歇期的神经影像学应用和进展进行文献回顾。

1 偏头痛与卒中和脑白质病变

既往不少研究显示，偏头痛有可能增加卒中风险，在吸烟、年轻人、有先兆、频繁发作、口服避孕药的患者中风险更高[1]，常见卒中发生区域为小脑或分水岭区，通常为无症状梗死，其中一种机制认为与血管内皮功能失常有关。Perko等[2]对偏头痛患者静脉输注L-精氨酸(NO前体，血管扩张剂)，用经颅多普勒测量大脑后动脉和大脑中动脉的血流，发现偏头痛患者大脑后动脉血管反应性比健康对照组低，而大脑中动脉与健康对照组相当。Arkink等[3]采用磁共振灌注成像发现有先兆偏头痛患者发作间期左侧额中回低灌注，无先兆偏头痛患者左侧颞中回和颞下回低灌注。

偏头痛患者深部脑白质病变比健康对照组多，白质病变大多位于后循环系统，而且头痛发作频率越高，白质病变越多,女性偏头痛者是白质病变的独立危险因素[4]。白质改变可能代表微血管病变所致胶质增生和髓鞘脱失，具体发生机制不明，存在以下多种假说：低灌注、微栓子、线粒体功能紊乱、遗传性小血管病变、免疫异常有关等[4，5]。Dinia等[6]对有先兆偏头痛患者进行纵向MRI扫描，平均随访33.2个月，发现19.5%的患者出现新发白质病变，新发数量与先兆期时间和偏头痛发作频率有相关性。但也有研究通过观察慢性偏头痛患者的头颅MRI，并未发现比发作性偏头痛患者的后循环梗死样病灶更多，得出偏头痛发作频率并不是后循环梗死样病变的危险因素[7]。这种结论的不一致性尚需更大样本量的研究，需排除过度使用药物导致偏头痛慢性化的影响，以及限制脑血管病的危险因素，尽量减少混杂因素的干扰。

2 铁离子沉积

高分辨MRI显示中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)铁沉积，提示疼痛抑制神经网络异常[8]，更大的基于人群的研究显示50岁以下偏头痛患者壳核、苍白球、红核铁沉积多于正常对照组[9]，铁沉积量与病程长短和发作频率有关。Tepper等[10]采用MRI评估基底节及疼痛调节核团的铁沉积，发现苍白球的T2信号可以鉴别发作性和慢性偏头痛，提示该技术可评估偏头痛的发作频率。疼痛抑制系统铁沉积可能是疼痛处理系统核团反复激活的生理反应，在偏头痛慢性化过程中有一定作用[11]。

3 灰质结构的形态学测量

磁共振基于体素的形态测量学(voxel based morphometry,VBM)技术是目前测量灰质结构差别最常用的方法。偏头痛患者比正常对照组PAG密度增大，有先兆偏头痛PAG和脑桥背外侧密度比无先兆偏头痛高。偏头痛患者额颞叶灰质密度减小，这些患者对任务转换的反应时间较慢，提示额叶灰质密度减少与执行功能损害有关。 灰质密度减小程度与年龄、病程、T2异常信号多少有明显相关性[12-14]。偏头痛患者双侧前扣带回、左侧杏仁核、左侧顶叶岛盖、运动/前运动皮质、眶额皮质、岛叶灰质减少，灰质减少程度与发作频率和病程长短明显相关[15，16]。以上研究提示，偏头痛反复发作选择性损害疼痛处理网络相关的区域，但VBM灰质密度改变的机制并不十分明确，可能反映树突复合体的改变、轴突数量的改变或仅仅是水内容物的改变。这种改变是偏头痛的发作原因还是结果目前存在争议。从多个研究发现，灰质改变的程度和病程长短及发作频率有关，更加提示VBM灰质密度的改变是偏头痛的一种结果，这种结果甚至可能是可逆的[17]。Maleki等[18]采用Freesurfer图像分析软件对高分辨核磁进行分析发现，高频发作的偏头痛患者双侧尾状核体积明显大于低频发作偏头痛患者，提示基底神经核团参与偏头痛传入网络。Granziera等[19]采用高分辨皮质厚度测量法及磁共振弥散张量成像(diffusion tensior imaging，DTI)检测发现先兆和非先兆偏头痛患者运动加工视皮质(MT+和 V3A)厚度增加，临近的白质也有异常，这可能是偏头痛患者视皮质高兴奋性导致的结构改变，并且无先兆偏头痛患者可能也存在静默的皮质扩布抑制发病机制。也有研究对更大样本量的偏头痛患者采用基于表面的形态学测量方法未发现相关灰质厚度改变[20]。因此，基于以上对偏头痛形态学测量的不一致性及不同测量方法的运用，尚需更多大样本的研究去证实。

4 扩散张量成像

DTI可以发现影响到水弥散的显微结构病灶，可以反应白质纤维素的完整性。DaSilva及同事发现偏头痛患者体感皮层增厚，PAG腹外侧各向异性减少[21]。Szabo及同事采用基于纤维束示踪的空间统计分析(Tract-Based Spatial Statistics)发现偏头痛患者右额叶白质集群各向异性减少，同一区域的平均弥散和放射弥散增加。概率纤维追踪显示这些集群连接到疼痛网络(眶额皮质、岛叶、丘脑、中脑背侧)。提示偏头痛患者脑部存在适应不良的可塑性改变或白质失整合[22]。王静杰等[23]采用DTI技术发现偏头痛患者存在中脑导水管周围灰质(PAG)、黑质(SN)、红核(RN)的微观结构改变，其中PAG的结构损伤具有选择性。

5 脑功能影像学改变

任璐等[24]采用静息态fMRI观察偏头痛发作间歇期神经元活动特征，显示偏头痛患者右侧枕叶、右侧距状裂周围皮质、右侧楔叶全脑低频振幅(ALFF)值显著高于对照组，左侧岛叶、左侧额下回三角部、左侧额下回眶部ALFF值显著低于对照组，头痛发作越频繁，视觉皮质ALFF值越低；病例组右侧小脑局部一致性(ReHo)值显著高于对照组；视觉皮质、额下回、岛叶与相关脑区的功能连接发生改变；提示偏头痛患者头痛发作间期疼痛调节相关脑区功能异常，视觉皮质兴奋性增高，这有助于进一步理解偏头痛的发病机制。静息态fMRI显示偏头痛患者中脑导水管周围灰质(PAG)与疼痛感受和体感传导通路的脑区有较强的联系，而且发作频率越高关联性越强；PAG与参与疼痛调节的脑区(前额皮层，前扣带回，杏仁核)关联减弱，有痛觉超敏的偏头痛患者较无痛觉超敏的偏头痛者减弱更明显，提示疼痛下行环路失抑制，疼痛感受区域高兴奋性[25]。Moulton等[26]对偏头痛发作间期的患者进行热刺激，采用fMRI发现偏头痛患者脑干契状核比正常对照组功能降低，提示脑干功能异常导致下行痛觉抑制功能减低和中枢敏化。三叉神经热性痛刺激时，偏头痛患者比正常对照组在前扣带回的膝状旁区和脑桥激活更明显，而体感皮层激活较弱，脑桥激活与头痛相关失能有关，提示偏头痛患者抗头痛系统活性增强，当遇到与正常对照同样的痛刺激时，就会出现补偿性的重组来调节疼痛感受[27]。

Sarchielli等[28]采用磁共振波谱成像(MRS)发现，有先兆偏头痛患者相对无先兆偏头痛患者和正常对照人群枕叶NAA峰减低，Lac峰轻微增高，提示先兆偏头痛患者枕叶皮质线粒体功能减低。Sandor及同事对先兆偏头痛患者进行视觉刺激，发现复杂先兆偏头痛患者只有视觉皮质在受刺激时Lac峰增高，而视觉先兆偏头痛患者视觉皮质静息态Lac峰即增高，刺激时未进一步增高，提示复杂先兆偏头痛受刺激时存在潜在的代谢异常压力，先兆偏头痛主要存在线粒体代谢异常[29]。

6 功能和结构的关系

Rocca等[30]采用fMRI和DTI测量给予任务时皮质的激活和白质的改变，发现偏头痛患者运动任务对侧主要体感皮质激活而且辅助运动区喙移位。辅助运动区喙移位程度与经DTI证实的皮质下损害程度相关，提示皮质功能的改变可能继发于不同程度皮质下结构的改变。Maleki等[31]采用fMRI和结构核磁检测发现高频发作的偏头痛患者比低频发作者尾状核、壳核、苍白球对疼痛刺激反应低；中央后回增厚，功能激活，提示对反复感觉传入的适应；扣带回变薄，活性变低，岛叶皮质增厚，功能增强，提示偏头痛反复发作导致感觉和情感加工网络产生了不同的适应性变化。Tessitore等[32]采用静息态fMRI和VBM技术研究，发现无先兆偏头痛患者前额叶和颞叶的默认模式网络(DMN)联系减少，功能的改变与偏头痛患者脑结构异常、临床、 神经生理特点没有相关性，他们提出假设DMN的异常可能与行为处理比如对压力的适应不良有关。

新型神经影像技术在探索偏头痛的发生、维持及相关临床症状的病理生理机制上发挥了重要作用。不仅偏头痛发作期存在脑功能改变，间歇期也存在多处脑功能改变。此外，偏头痛的脑结构也存在着变化，某些结构的变化可能继发于偏头痛的反复发作，因为结构变化的程度与偏头痛发作频率和病程有关。需要更多纵向的研究来验证这些结构的变化是偏头痛患者本身存在的异常还是头痛发作继发的改变，如果偏头痛的反复发作是造成脑结构改变的根本原因，提示需要更有效的治疗去控制偏头痛的反复发作。此外，新型神经影像技术对一些难以鉴别的头痛可作为辅助诊断的工具，甚至可能作为药物治疗选择和疗效判断的生物学标志。

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(2013-10-26收稿 2013-12-20修回)

(责任编辑 武建虎)

解放军总医院苗莆基金项目，课题编号：12KMM39

陈小燕，在读博士，主治医师，E-mail：abilitywin@163.com

100853北京, 解放军总医院: 1.神经内科, 2. 放射科磁共振室; 3. 100039北京, 武警总医院神经内科

于生元，E-mail: yusy1963@126.com

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