手足口病危重症早期识别进展

王 乾 综述 戎小平 审校

综 述

手足口病危重症早期识别进展

王 乾1综述 戎小平2审校

手足口病；重症；早期症状

手足口病，是由多种肠道病毒引起的常见传染病之一，多发于5岁以下儿童，临床表现为发热，手、足、口腔等部位皮疹，部分患儿可发生心肌炎、无菌性脑膜脑炎、肺水肿等严重并发症[1]。虽然只有少数患儿发生上述严重并发症，但是一旦发生，病死率非常高，约80%患儿可在发病后24 h内死亡[2]。重症、危重病例中，由肠道病毒71型(EV71)引起的可以占到88%，死亡病例中95%为EV71病毒引起[3]。根据目前重症病例及危重症病例临床观察及部分死亡病例尸体解剖病理观察结果，比较一致的观点认为，所谓重症或危重病例主要是由于病毒侵犯脑组织，引起脑炎、脑膜炎甚至脑干脑炎、脊髓炎等，并由此引发神经源性肺水肿、循环衰竭等并发症[4,5]。由于危重症病例来势凶险，使得医务人员措手不及，有时候家长也难以理解，甚至引发医疗纠纷。因此早期诊断，早期治疗极为重要。

1 病程分期与期间特点

1.1 病程分期 有学者将重症手足口病患儿的病程分为5期。

第1期为手足口出疹期，表现为发热，手、足、口皮疹，疮疹性咽峡炎，可伴有咳嗽、流涕、食欲欠佳等。

第2期为神经系统受累期，表现为精神欠佳、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等。脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎等表现。

第3期为心肺衰竭前期，表现为心率、呼吸增快，出冷汗，皮肤花纹，四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血的白细胞数(WBC)升高，心脏的射血分数可提示异常等。

第4期为心肺衰竭期，则表现为呼吸急促，心动过速(个别患儿心动过缓)，口唇发绀，咳粉红色泡沫痰、血性液体，持续血压下降或休克等。

第5期为以上恢复期[6]。

1.2 期间特点 2期是3、4期发生的基础，阻断2期向3期、3期向4期发展是救治成功的关键，从2期发展到3期一般需要1 d左右，偶尔在2 d或以上。从3期发展到4期有时仅需数小时，这数小时也是救治的关键。不能及时发现2、3期，是目前我国重症手足口病诊治的最大问题。

2 临床表现

手足口病的重症表现主要包括神经系统、呼吸系统、循环系统三方面，其中以神经系统症状出现最早[7]。由于手足口病患儿，尤其EV71病毒感染的病例有较强的传染性，有较高的重症率和病死率，病情突然加重,而常规的诊治方案显得滞后和被动，当脑脊液检测及治疗时病情已危重，较难做到重症病例的早期识别。Ooi等[8]对马来西亚的1500例手足口病患儿行前瞻性临床研究后发现，存在下列两项者，可能对早期发现神经系统损伤有一定提示:(1)体温在38.5 ℃以上;(2)发热大于3 d; (3)有嗜睡的病史。自从2008年手足口病在我国大部分地区流行起来，多数研究显示如果患儿具有以下表现，尤其是3岁以下的患儿，可能会在短期内发展为重症病例：(1) 高热持续不退；(2)精神差、嗜睡、呕吐、易惊、肢体无力、肢体肌阵挛、抽搐等；(3)呼吸浅促、心率加快；(4)出冷汗、四肢末梢循环差；(5)血压升高或降低；(6)外周血常规白细胞计数明显升高。出现上述情况，临床要引起高度的重视。

3 常规检验指标

目前，在手足口病早期，用于判断重症病例的可靠指标十分有限，而一旦出现典型的重症表现，则疾病可能将难以逆转。因此，越来越多的研究在探寻有利于早期判断病情严重程度的可靠指标。一些急性病变和损伤的疾病，可引起血糖升高，而血糖越高，病情越严重,预后越差。部分手足口病患儿可出现血糖升高，考虑为应激性高血糖，它的发病机制目前普遍被认为是在危重状态时，各种应激源和损伤因子对机体的直接作用下，使机体的内分泌系统被激活，从而释放大量儿茶酚胺、生长激素、皮质醇、胰高血糖素等分解代谢类的激素。此类激素均具有升糖作用，同时还出现“胰岛素拮抗”现象[9],使胰岛素不能发挥正常作用，最终导致应激性高血糖的发生。于凌翔等[10]对73例手足口病患儿血清前白蛋白(PA)和血糖水平的变化进行研究，重症病例组和危重病例组治疗前PA值明显低于一般病例组，而血糖明显高于一般病例组，3组相比，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后重症病例组和危重病例组PA值明显升高，血糖明显降低，与一般病例组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。提示血糖水平与预后相关，病情越重，血糖升高越明显，预后越差。血糖检测快速、可靠、创伤小，可作为早期筛查手足口病重症病例的指标之一。卢冬等[11]对150例手足口病患儿(其中重症病例78例)的脑脊液、血清超敏CRP、外周血白细胞及血糖进行检测，发现上述联合检测的灵敏度及特异性分别是61.5%、100%。系列联合检测的特异度与各单项检测特异度之间、平行联合检测的灵敏度与各单项检测灵敏度之间差异有统计学意义，所以得出结论，在手足口病患儿中，对脑脊液检查、外周血白细胞计数、血清超敏CRP及血糖联合检测，对临床治疗及重症手足口病的早期诊断有较高的价值。

4 免疫指标

有学者认为人体免疫功能对手足口病的转归发挥重要的作用[12]。这些抗炎递质一方面参与机体免疫防护，另一方面也参与机体免疫病理损伤。有学者发现，在细胞免疫发育不成熟的手足口病患儿中，感染EV71病毒后，可能会发展为重症病例。孙广超等[13]对142例手足口病患儿入院当日或次日行淋巴细胞亚群:T细胞CD3+、CD4+、CD8+,B细胞CD19+,NK细胞CD16+/CD56+进行检测，结果显示，手足口病患儿T细胞及NK细胞百分比，重症组均较危重症组显著升高，B细胞百分比重症组较危重症组显著降低；危重症组T细胞、B细胞和NK细胞百分比出现偏离于正常值的现象，所以得出结论，出现上述淋巴细胞亚群改变，提示患儿属于手足口病危重症病例，早期应用IVIG阻断免疫反应，可以防止病情进一步进展。Yang等[14]观察到，EV7l感染后婴幼儿和男婴发生脑膜脑炎可能性较大。进一步研究提示，与不伴脑膜脑炎的比较，伴脑膜脑炎患儿T细胞上CD40配位体的表达明显下调，而细胞毒素T淋巴细胞抗原多态性中有更多的G/G基因型。进而推断EV71感染导致脑膜脑炎的发病机制可能与基因易感性和小婴儿细胞免疫异常有关。原江水等[15]对重症手足口病患者抗心磷脂抗体进行检测，发现重症手足口病患儿ACA-IgM、ACA-IgG及ACA-IgM和(或)ACA-IgG阳性率均显著高于普通型手足口病组和健康对照组(均P<0.01)，ACA作为自身抗体，在手足口病患儿肺水肿的发病过程中起到一定的作用。但是目前关于ACA在重症手足口病病例中，各项免疫指标与疾病的严重程度及并发症之间的关系，还有待于进一步的研究。李维春[16]对40例手足口病患儿血清 IL-1β、IL-10 和 TNF-а 水平进行观察，发现重症组患儿 IL-1β、TNF-α和IL-10含量明显高于普通组和对照组，提示 IL-1β、TNF-α和 IL-10含量变化与病情轻重相关。 因此观察手足口病患儿的IL-1β ，IL-10和TNF-α水平对病情判断和治疗有一定的参考价值。

5 血生化检测方面

部分学者对手足口病血清生化指标进行探讨，史艳平等[17]对189例重症手足口病患儿外周血及脑脊液S-100B蛋白进行了测定，结果表明危重症组血清和CSF、S-100B蛋白含量均显著高于重症组手足口病患儿，从而认为联合检测血清和脑脊液S-100B蛋白可以从细胞学上敏感反映脑损伤程度，这对预后判断具有参考价值。胡冰等[18]随机收集手足口病患儿100例为研究组，按临床表现分为轻症组(65例)和重症组(35例)，分别检测血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度，结果发现，NSE 水平有所增高，重症组NSE 水平显著高于轻症组，重症死亡组NSE 水平高于重症存活组。结论为，手足口病患儿NSE 水平普遍升高，EV71 阳性者尤其明显；NSE水平越高病情越重，NSE 可作为预测患儿病情严重程度的可靠指标。陈洪新等[19]对手足口病患儿心肌酶谱进行观察，发现肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸转氨酶等生化指标，可作为心肌受损敏感指标，在重症手足口病患儿早期改变明显，而且随心肌受损程度呈动态改变，有脑肺肝肾受损时也有不同程度改变。刘华之等[20]研究认为，血清心肌酶谱检测指标较正常值升高10%者，即可作为重症手足口病的早期预警指标，应给予更为积极有效的治疗，可以防止手足口病向重症病例发展，降低病死率。

6 物理学检查方面

对手足口病危重症的早期识别，一些学者在物理学检查方面做了一些研究，陈洋等[21]对27例重症手足口病重症病例的MRI表现进行研究。研究发现，病变主要表现为T1WI稍低信号，T2WI稍高信号的斑片、斑点状影，边缘模糊，部分病灶在FLAIR T2WI序列上显示更为清楚。头颅MRI检查有利于对病变范围及程度的评价，对手足口病重症病例早期诊断、早期治疗、评价预后有重要意义。王红英等[22]应用二维斑点跟踪成像超声心动图对手足口病患儿左心室局部收缩功能进行研究，发现28例重症患儿左心室后壁基底段及中间段、侧壁基底段、中间段及心尖段收缩期峰值应变减低，与对照组比较差异有统计学意义。此研究表明，二维斑点跟踪超声心动图可以检测手足口患儿左心室局部收缩功能，在早期诊断轻症患儿的心脏是否受累及重症患儿的病程发展、预后中有重要的意义。毛月燕等[23]对220例手足口病住院患儿中9例重症患儿的起病、进展，血液及脑脊液，心、脑电图监测指标进行回顾性研究，发现早期积极干预措施包括：严格控制液体，积极脱水降颅压，早期糖皮质激素短期大剂量冲击治疗，对改善预后有至关重要的作用。

综上所述，手足口病多见于小儿，多数小儿无法准确主诉其症状，且查体不配合，因此密切监测的意义尤其重大。每位患者的病情不同，需要监测的指标及频率也各不相同，要为每一位患儿量身订制监测表。监测指标包括血压、心率、血氧饱和度、血糖、四肢皮肤循环。体温、精神状态、进食情况、频繁呕吐、肢体抖动或无力、抽搐、发绀、肺部啰音。血象、胸部X线片、血气、各项生化指标及炎性递质等。入院早期，病情较轻的患者可以8 h监测一次，严重者可以每6 h、4 h甚至2 h监测一次。确定患者病情稳定好转后停止监测。 危重手足口病患儿一旦发生并发症，尤其发生急性肺水肿/肺出血，治疗效果均不理想，急性期死亡率很高，存活者后遗症非常严重。因此应当预防手足口病的传播，积极进行手足口病的流行病学研究，监测各项指标，对重症、危重症患儿早发现，早治疗，提高抢救成功率、降低死亡率及致残率，并尽快开发出适合人类使用的手足口病疫苗，对手足口病进行有效的预防。

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(2013-10-17收稿 2013-12-06修回)

(责任编辑 岳建华)

王 乾，硕士，主治医师，E-mail: beautybob@sina.com

1. 071000，保定市第一医院儿科；2. 050011石家庄，河北医科大学第四医院

戎小平，E-mail: rxp_54@163.com

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