无肝素序贯血液透析改善尿毒症合并脑出血的疗效观察

安书强，杨 倩，崔 玲，史长生，贾晓娟，魏雅娟

无肝素序贯血液透析改善尿毒症合并脑出血的疗效观察

安书强1，杨 倩1，崔 玲1，史长生1，贾晓娟2，魏雅娟3

目的 观察无肝素序贯血液透析对尿毒症合并脑出血患者的临床效果。方法 慢性肾衰竭尿毒症患者40例随机分为无肝素序贯血液透析组(A组)、单纯无肝素血液透析组(B组)；分别于发病24 h内,发病后第3、7、14 天测定并比较两组基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteininase-9，MMP-9)、白介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)；行头颅CT观察血肿及水肿体积，分析脑出血的预后。结果 两组发病后第7、14天与发病24 h内MMP-9、IL-8、IL-10、血肿及水肿体积比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组与A组发病后第7、14天上述指标比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；心律失常、心力衰竭、肺部感染影响脑出血的预后。结论 尿毒症合并脑出血采用无肝素序贯血液透析治疗安全有效，值得推广。

无肝素透析；序贯透析；尿毒症；脑出血

脑出血是严重威胁人类健康及生活质量的常见病，慢性肾衰竭尿毒症期患者因合并有顽固性高血压、血管钙化、糖尿病等，发生脑血管意外,尤其是脑出血的概率是普通人群的20～30倍，且预后均较差，发病30 d后病死率接近40%～50%[1-4]。由于水钠潴留，心脏前负荷加重导致心力衰竭、呼吸衰竭和肺部感染，可降低救治成功率[5,6]。为减轻及预防脑水肿、水钠潴留、心脏负荷等并发症，笔者于2004-06至2013-06对我院行维持性血液透析并发脑出血20例患者，应用无肝素序贯血液透析[7]实施抢救治疗，并与对照组比较，前者疗效明显。

1 对象与方法

1.1 对象 因尿毒症已行维持性血液透析12个月以上的脑出血患者40例，均符合尿毒症期、脑出血诊断标准[1，2]，其中男22例，女18例，年龄45～78岁，平均(63.21±27.54)岁。原发病为慢性肾小球肾炎17例，糖尿病肾病15例，慢性肾盂肾炎4例，梗阻性肾病2例，多囊肾1例，狼疮性肾病1例。所有患者均无合并恶性肿瘤、免疫性疾病、血液系统疾病、肝硬化、脑梗死后脑出血、外伤性脑出血，排除服用糖皮质激素类、阿司匹林、双嘧达莫等药物，以及使用溶栓剂引起的出血。40例随机分为A、B两组，A组20例行无肝素序贯血液透析，其中男13例，女7例，平均(59.47±26.39)岁，透析时间(5.38±2.96)年；B组20例行无肝素血液透析，其中男9例，女11例，平均为(62.63±28.57)岁，透析时间(5.64±3.07)年。两组年龄、性别、透析时间具有可比性。

1.2 仪器和材料 透析液浓缩液均采用碳酸氢盐A液、B液(河北紫薇山制药厂生产)；采用透析器F6(德国费森尤斯产)，超滤系数为5.5 ml/(h·mmHg)，膜面积为1.3 m2；透析机为日本产日机装DBB-27及意大利产贝尔克FORMULA2000双泵机型。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 A组采用无肝素序贯血液透析，于透析前用含肝素10 000 U/L的生理盐水充分预充、冲洗管路及透析器，而后闭路循环15～20 min，在与患者连接前用生理盐水200～250 ml快速冲洗管路(泵速400～500 ml/min)，先行单纯超滤30 min，超滤脱水0.6～0.8 kg，余1.5 h行单纯无肝素血液透析，累计脱水量根据患者情况设定；B组采用单纯无肝素血液透析，管路及透析器处理方法同A组。两组患者均每2 h行血液透析治疗1次，连续2周，透析器及管路均为一次性使用。

1.3.2 指标测定方法 两组患者均于发病24 h内及发病后第3、7、14天空腹采静脉血3 ml，分离血清置-20℃待用。采用酶联免疫吸附双抗夹心法定量测定基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteininase-9，MMP-9)、白介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)，严格按照说明书进行操作，并由专人负责。

1.3.3 脑出血血肿及脑水肿判定标准 所有患者均于发病24 h内，以及发病后第7、第14天行头颅CT检查，测量其血肿和脑水肿体积。血肿体积=0.5×最大面积长径×最大面积短径×层面数；脑水肿体积=血肿周围低密度区±(血肿体积-第一次头颅血肿体积)[8]。

2 结 果

2.1 两组监测指标、脑出血与脑水肿体积比较 发病24 h内，两组患者MMP-9、IL-8、IL-10、血肿体积比较,差异无统计学意义(P>0.05)；两组发病后第7、14天与发病24 h内上述指标比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组与A组发病后第7、14天上述指标比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组尿毒症透析患者相关检测指标血清浓度变化、脑出血与脑水肿体积变化比较 ±s;n=20)

注：与本组发病24 h内比较，①P<0.05；与A组第7天比较，②P<0.05；与A组第14天比较，③P<0.05

2.2 并发症及预后指标比较 尿毒症合并脑出血患者中，高血压为两组患者预后评价无效指标，但并发心律失常、心力衰竭、肺部感染，以及1个月内脑出血病死率，无肝素序贯血液透析组均低于单纯无肝素血液透析组(P<0.05，表2)，差异有统计学意义。

表2 尿毒症合并脑出血患者并发症及预后指标比较 [n=20；(n，%)]

3 讨 论

维持性血液透析患者因长期使用肝素等抗凝剂，加之自身存在凝血机制紊乱、血小板凝集功能障碍、血管钙化、微炎症等因素，均是导致脑出血、水肿的重要原因[1,5，6]。慢性肾衰竭尿毒症期患者发生脑出血后出血量比较大，且其并发症均高于普通人群，因此预防控制并发症对预后和提高生活质量十分重要。

脑出血后血肿并发脑水肿，以及颅内高压相互叠加、相互影响，极易形成脑疝，严重威胁患者生命。本研究发现，在发病24 h内头颅CT均显示出有不同程度的血肿及水肿，尤其是单纯使用无肝素血液透析组，第7天后复查CT发现水肿明显高于发病24 h内，这与WANG等[9]报道的出血后血肿周围组织脑含水量持续增多一致。出血后期血肿内的血浆蛋白渗出，血凝块回缩，以及细胞因子的释放、细胞凋亡可加重后期脑水肿。文献[10,11]证实，脑出血氧化应激反应触发星形胶质细胞等分泌MMP-9，可导致血脑屏障破坏，细胞因子IL-8、IL-10明显升高，它们参与血肿周围水肿形成和继发性损害。本研究表明，MMP-9、IL-8、IL-10等血清浓度动态变化与血肿、水肿体积呈正相关，可作为评估病情严重程度及预后的重要参考指标。

选择恰当的治疗方案，合理用药，促进各种组织，尤其是脑组织中含有的多余水分向血液中转移，维持内环境稳定，是提高脑出血救治成功率的关键。笔者采用无肝素序贯血液透析抢救尿毒症合并脑出血，结果1个月内病死率为5%，低于单纯无肝素血液透析组和文献[3]报道的病死率。无肝素序贯血液透析即先给予单纯超滤后行无肝素血液透析，单纯超滤不引起溶质浓度变化，促进了脑组织中血肿及水肿的水分从细胞间质向血管内移动，同时有效保证了血容量[7,12]，由于尿毒症患者普遍存在有肾性贫血、代谢性酸中毒等，从而造成血管脆性增加，凝血机制异常[13]。为了避免抗凝药引起或加重脑出血，笔者采用无肝素血液透析以尽可能地减少了肝素对凝血机制紊乱的影响，有效控制血肿及水肿进一步加重，但是这可能引起血液在管路、透析器发生凝血，因此血流量一般应控制在200～250 ml/min[14]，同时注意监测透析过程中静脉压、跨膜压、静脉壶及透析期凝血情况[15，16]。同时，采用每日2 h短时透析连续治疗14 d的模式，能够避免长时间透析所致凝血，改善心功能，提高毒素清除效果，保持体内稳态，并且能够清除小分子物质及MMP-9、IL-8、IL-10，从而有效防治并发症[17，18]。

本研究A组1例，B组4例共5例死亡，总病死率为12.5%；A组患者病死率、心律失常、心力衰竭、肺部感染发病率均低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明无肝素序贯血液透析综合了单纯超滤脱水的优势，减少了对凝血机制的影响，对改善尿毒症患者合并脑出血疗效可靠。笔者检索了1994-01至2013-06 CHKD期刊全文数据库，未检索到无肝素序贯血液透析的研究报道。该模式操作简单方便快捷，便于基层推广使用，但由于缺乏大样本观察，远期疗效尚待进一步研究。

[1] 安书强，杨 倩，崔 玲,等. 血液灌流串联血液透析滤过防治尿毒症合并血管钙化临床研究[J].武警医学，2013,24(5):402-407.

[2] 施莲珍，常 娟，秦纪平.尿毒血液透析患者合并脑血管意外23例临床分析[J].世界临床药物，2009,30(2)：104-106.

[3] James M L,Blessing R,Bennelt E,etal.Apolipoprorein E modifies neurological outcome by affecting cerebral edema but not heatoma size after intracerebral hemorrhage in humans[J].J stroke Cerebrovase Dis,2009,18(2):144-149.

[4] Seliger S L,Gillen D L,Tirschwell D,etal.Risk factors for incident stroke among patients with end-stage renal disease[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(10):2623-2631.

[5] Sonawane S,Kasbekar N,Berns J S.The safety of heparinis in end-stge renal disease[J].Semin Dial,2006,19(5):305-310.

[6] Yang X,Ke W,Zi P,etal.Detecting and identifying the complexation of nimodipine with hydropyl-beta-cyclodextrin present in tables by raman spectroscopy[J].J Pharmaceutical Sciences,2008,97(7):2702-2719.

[7] 王质刚.血液净化学[M].第3版.北京：北京科学技术出版社，2010:173-268.

[8] William A,Moore-Langston, Shannon Chakraborty,etal. Hyperglycemia in stroke and possible and treatments[J].Neurological Research,2013,35(5):479-491.

[9] WANG Gai-qing,YANG Qi-dong,TANG Qing-ping,etal.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats:the role of iron overload and aquaporin 4[J].Neurosurg,2009,110(3):462-468.

[10] Tejima E,Zhao B Q,Tsuji K,etal.Asttrocytic induction of matrix metalloproteinase-9 and edema in brain hemorrhage [J].J cereb Blood Flow Metab,2007,27(3):460-468.

[11] 赵佳森，台立稳，李 斌.急性脑出血患者血清IL-8、IL-10与血肿周围低密度的关系[J].当代医学，2011,17(24)：36-38.

[12] 王 晨.序贯透析模式对老年维持性血液透析患者低血压的防治及效果观察[J].中外医学研究，2011，9(19):38-39.

[13] Holden R M,Harman G J,Wang M,etal.Major bleeding in hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(1):105-110.

[14] Adrogue H J,Madias N E.Hypernatrimia[J].N Engl J Med,2010,342(20):1493-1499.

[15] 程玮涛，凌 锋，王 宁，等.微透析在重症蛛网膜下脑出血患者中的应用[J].实用医学杂志，2012，28(9)：1497-1499.

[16] 王苏杭，董春锋.维持性血液透析患者血容量监测方法的比较研究[J].医学综述，2013，19(12)：2268-2270.

[17] Shah M R, Hassel blad V, Stevens L W,etal. Impact of the pulmonary artery catheterin critically ill patients: meta-analysisi of randomized clinical trials[J]. JAMA, 2005,294(13):1664-1670.

[18] Sun R, Depner T A, Blake P G,etal. Adequeacy of quotidian hemodialysis[J]. Am J Kindney Dis, 2003,42(1 suppl):42-48.

(2013-10-19收稿 2013-12-08修回)

(责任编辑 尤伟杰)

Clinical study on improving uremia accompanied by intracerebral hemorrhage by using sequential hemodialysis without heparin

AN Shuqiang1,YANG Qian1, CUI Ling1, SHI Changsheng1, JIA Xiaojuan2, and WEI Yajuan3.

1.Hebei Provincial Corps Hosptial of Chinese People’s Armed Police Forces, Shijiazhuang 050081,China; 2. Anal fistula Specialized Hospital of zhao County, Hebei province, Shijiazhuang 051530, China; 3. The third Hospital of Beijing Municipal Corps, Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Objective To investigate clinical effect of sequential hemodialysis without heparine in treatment and prevention of intracerebral hemorrhage in uremic patients. Methods From this hospital we recruited 40 patients with chronic renal failure and uremia who were randomly divided into 2 groups. Group A underwent sequential hemodialysis without heparin; groups B recieived traditional hemodialysis without heparin. Comparative analysis was made of the correlation among different indexes at 24 hours, 3 days,7 days,and 14 days by detecting matrix metalloproteininase-9(MMP-9),interleukin-8(IL-8), interleukin-10(IL-10). The CT of head was serially performed to calculate the volume of hemorrhage and perihematomal hypodensity; multivariate logistic regression analysis of prognosis on intracerebral hemorrhage was conducted. Results Comparing group A and group B at 7 days and 14 days,there were statistically significant differences in MMP-9, IL-8, IL-10，hemorrhage and perihematomal hypodensity(P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that heart failure, arrhythmia,and pulmonary infection are the effects of prognosis on intracerebral hemorrhage. Conclusions Treatment of intracerebral hemorrhage in uremic patients using sequential hemodialysis without heparine is safe, effective, and worthy of clinical application.

hemodialysis without heparin; sequential hemodialysis; uremia；intracerebral hemorrhage

安书强，硕士，主治医师，E-mail: anshuqiang@126.com

1. 050081石家庄，武警河北总队医院；2. 051530，赵县痔瘘专科医院；3. 100039，武警北京总队第三医院

魏雅娟,E-mail: beijingwyj@163.com

R692.5；R743.34