双歧杆菌三联活菌胶囊联合质子泵抑制药三联根除幽门螺旋杆菌的疗效观察

罗俊卿，段泽星，李伟强，赵 智

论著

双歧杆菌三联活菌胶囊联合质子泵抑制药三联根除幽门螺旋杆菌的疗效观察

罗俊卿，段泽星，李伟强，赵 智

目的探讨双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)联合质子泵抑制药(proton pump inhibitors，PPI)三联疗法根除幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，Hp)的疗效及安全性。方法选取患糜烂性胃炎或消化性溃疡并伴有Hp感染的患者150例作为研究对象，随机分为3组：标准三联组(A组，n=50)，予以兰索拉唑(30 mg，2/d )+阿莫西林(1.0 g，2/d)+克拉霉素(0.5 g，2/d)；四联组(B组，n=50)，予以丽珠得乐(300 mg，3/d)+标准三联；培菲康组(C组，n=50)，予以培菲康(630 mg，3/d)+标准三联。A、B两组疗程均为7 d，C组治疗7 d后，继续服用培菲康14 d。结果培菲康组对Hp根除率显著高于标准三联组(按PP分析91.5%vs64.4%，按ITT分析86.0%vs 62.0%，P<0.05)，与四联组比较无统计学差异(按PP分析91.5%vs85.7%，按ITT分析86.0%vs84.0%，P>0.05)；培菲康组对患者临床症状改善明显高于标准三联组(96.0%vs74.0%，P<0.05)。而与四联组相比较则无统计学差异(96.0%vs94.0%，P>0.05)；培菲康组不良反应发生率明显低于三联组(4.0%vs16.0%，P<0.05)和四联组(4.0%vs22.0%，P<0.05)。结论双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准三联疗法能明显提高Hp根除率，且能显著改善临床症状，不良反应更少。

幽门螺旋杆菌；乳酸杆菌；三联疗法；根除率；不良反应

我国是幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，Hp)高发地区，感染率高达42%～90%。Hp与慢性胃炎、消化性溃疡以及胃癌等疾病密切相关，根除Hp可有效治愈和预防Hp引起的消化系统疾病[1]。目前，临床根除Hp感染方案主要有标准三联疗法、序贯疗法及四联疗法，其中以PPI加两种抗生素的标准三联治疗方案应用最广泛。但随着临床治疗中抗生素的广泛和不合理使用，Hp对抗生素耐药率也逐年升高，胃肠道菌群失调和胃肠功能紊乱等不良反应随之增多[2]。Zheng等[3]研究发现，标准三联疗法在某些地方Hp根除率从之前的90%以上降到75%左右。国内外有研究表明，微生态制剂不仅可改善胃肠道生态平衡和减少不良反应，还能提高Hp根除率[4,5]，但少有文献报道双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)对于Hp根除治疗的效果，故本研究探讨培菲康联合PPI三联疗法对Hp根除治疗效果及安全性，旨在探索一种更有效、更合理的根除方案。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012-06至2013-10来我院门诊或住院治疗的150例慢性胃炎或消化性溃疡，并确诊为Hp感染阳性患者，随机分为PPI标准三联组、四联组和培菲康组，每组50例。其中A组男28例，女22例，平均(45.3±12.4)岁，慢性胃炎36例，消化性溃疡14例；B组男27例，女23例，平均(44.6±11.5)岁，慢性胃炎34例，消化性溃疡16例；C组男26例，女24例，平均(45.2±12.8)岁，慢性胃炎35例，消化性溃疡15例。三组患者性别比、年龄及疾病构成比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准 (1)有反酸、烧心、腹胀、腹痛和纳差等消化道症状；(2)内镜诊断为慢性胃炎或消化性溃疡，内镜黏膜活检标本快速尿素酶试验和14C呼气试验均阳性；(3)近4周内未使用抑酸、胃黏膜保护药、抗菌药物及益生菌制药；(4)胃镜检查排除溃疡出血、幽门梗阻和穿孔以及癌性溃疡和复发型溃疡情况；(5)对本研究所用药物无过敏史；(6)无消化道手术史；(7)无严重心、肝、肾功能不全；(8)排除妊娠和哺乳期女性。研究方案经医院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

1.3 方法 A组予以兰索拉唑(30 mg，2次/d )+阿莫西林(1.0 g，2次/d)+克拉霉素(0.5 g，2/d)；B组予以丽珠得乐(300 mg，3次/d)+标准三联；C组予以培菲康(630 mg，3次/d)+标准三联。A、B组疗程均为7 d，C组治疗7 d后，继续服用培菲康14 d。另外胃溃疡根除Hp治疗1周后，继续服用拉索拉唑30 mg，1次/d，5周；十二指肠溃疡患者治疗后1周后继续服用兰索拉唑30 mg，1次/d，3周。

1.4 观察指标及疗效标准 (1)Hp根除情况：治疗结束4周后，均复查14C呼气试验，阴性则判定为Hp根除。(2)症状改善评定：观察并记录治疗前和治疗后第7天时患者反酸、烧心、腹痛及腹胀等临床症状情况。按严重程度分为：0级，无症状；1级(轻度)，症状轻微易于耐受；2级(中度)，有明显不适症状，干扰正常生活；3级(重度)，症状严重影响正常生活。治疗后症状分级降低2级或以上者判定为显效，分级降低1级视为症状缓解，否则为无效，总有效率=显效率+缓解率。(3)不良反应评估：记录服药期间腹泻、恶心、皮疹、口干、口苦、食欲减退以及头晕、头痛等不良事件发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS15.0软件进行统计分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1Hp根除率比较 按符合方案数据集(per-protocol, PP)分析， 3组患者的Hp根除率分别为64.6%、85.7%和91.5%；按意向性(Intertion-To-Treat, ITT)分析得知：3组根除率分别为62.0%、84.0%和86.0%。B组和C组PP和ITT分析Hp根除率均显著高于A组(均P<0.05)，而B组和C组之间差异无统计学意义(表1)。

注：与A组比较，①P<0.05

2.2 症状改善情况比较 在治疗7 d后，B组和C组症状改善总有效率显著高于A组(94.0%，96.0%vs74.0%，均P<0.05)；而B组和C组症状改善有效率差异无统计学意义(94.0%vs96.0%)。见表2。

2.3 不良反应发生率比较 3组不良反应发生多为轻度，不影响继续用药，并可自行消退或停药后消失，仅B组出现1例因出现明显恶心症状不能耐受，停药后症状逐渐消失。其中C组不良反应发生概率显著低于A组和B组(4.0%vs16.0.%，22.0%，P<0.05)，而A组和B组之间差异无统计学意义(表3)。

注：与A组比较，①P<0.05

注：与C组比较，①P<0.05

3 讨 论

大量研究证实，幽门螺旋杆菌与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤以及胃癌密切相关，而根除Hp后可显著改善上述疾病的临床症状和预后[4-6，7]。目前，临床上最常用的Hp根除方案主要为PPI+2种抗生素的标准三联或者PPI+铋剂+2种抗生素四联疗法。但近年来由于抗生素的广泛和不合理应用，国内用于根除Hp的抗菌药物，如左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素，Hp的耐药率已分别高达30%～28%、60%～70%、20%～38%[7]。Hp对阿莫西林的耐药性主要与其PBP-1的基因突变有关，且这种发生率较低，而不是通过合成β内酰胺酶产生，因阿莫西林的耐药性较低，我国平均为2.7%。目前，标准三联方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑)的Hp根除率已低于80%,远不及临床期望值(90%以上)，且由此引发的消化道不良症状、抗生素相关性肠炎甚至伪膜性肠炎的发生率也明显增高[8]。

近年来，国内外一些研究发现益生菌有抑制Hp的作用，并逐渐应用于Hp的根除治疗中，取得一些成效，但临床研究仍处于初始阶段。Manfredi等[9]研究发现，乳酸菌+标准三联疗法Hp根除率显著高于标准三联组(88%vs72%，P<0.05)。目前，益生菌抑制Hp的机制可总结为[10]：(1)直接分泌杀灭Hp的细菌素；(2)破坏Hp的胞壁和胞质膜结构；(3)分泌有机酸抑制Hp的尿素酶活性；(4)抑制免疫炎性反应；(5)与Hp竞争性黏附胃上皮细胞。双歧杆菌三联活菌胶囊为复方制剂，其主要成分包括长型双歧杆菌嗜酸乳杆菌和粪肠球菌，均为胃肠道主要益生菌，其中嗜酸性乳杆菌具有较强的耐酸性、繁殖快、对自然环境抵抗力强以及对青霉素类、大环类脂类、氨基糖甙类、四环素类和头孢等多种抗生素具有耐药性，对Hp也有一定的抑制和杀灭作用。

本研究发现，与PPI标准三联组相比，双歧杆菌三联活菌胶囊+PPI三联疗法可显著提高Hp根除率(91.5%vs64.4%)和临床症状缓解有效率(96.0%vs74.0%)，不良反应明显降低(4.0%vs16.0%)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。Kim等[11]研究发现，接受三联抗生素加益生菌组治疗与三联抗生素相比,Hp的根除率分别为89.1%和63.5%,试验结果与本研究相似；与铋剂+PPI三联的四联组相比，双歧杆菌三联活菌胶囊+PPI标准三联组的Hp根除率和临床改善情况无明显差异，但不良反应发生概率显著降低(4.0%vs22.0%，P<0.05)。Seven等[12]研究也表明，三联疗法加益生菌组较三联疗法组Hp根除率明显升高(91.0%vs78.0%,P<0.05), 且可以明显减少PPI三联疗法或含铋剂四联治疗过程中出现的腹泻、恶心、皮疹等概率。

综上所述，双歧杆菌三联活菌胶囊联合PPI三联疗法治疗Hp感染具有安全性好、疗效高、不良反应小的特点，可能更适用于临床。但本研究的局限性在于样本量较小，未能随访复查胃镜确定溃疡愈合情况，不能确定双歧杆菌三联活菌胶囊联合PPI三联疗法与含铋剂的四联疗法对于溃疡愈合以及复发情况，仍需进一步行多中心、大样本、长期的随机对照试验验证，以便临床推广。

[1] 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志,2012，10(51):832-837.

[2] Sasaki H, Nagahara A, Hojo M,etal. Ten-year trend of the cumulative helicobacter pylori eradication rate for the 'japanese eradication strategy[J]. Digestion,2013,88(4):272-278.

[3] Zheng X, Lyu L, Mei Z. Lactobacillus-containing probiotic supplementation increases helicobacter pylori eradication rate: Evidence from a meta-analysis[J].Rev Esp Enferm Dig,2013,105(8):445-453.

[4] 官丹蕊,官尚民.10 d和14 f序贯疗法治疗幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡和胃炎患者的疗效对比[J].中国老年学杂志,2011,3(19):1666-1699.

[5] Yoon J H, Baik G H, Kim Y S,etal. Comparison of the eradication rate between 1- and 2-week bismuth-containing quadruple rescue therapies for helicobacter pylori eradication[J].Gut Liver,2012,6(4):434-439.

[6] 刘 芳,关劫鲈,贾丽萍,等.序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察[J].中日友好医院学报, 2012,26(6):323-325.

[7] 胡伏莲,成 虹,张学智,等.多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析[J].中华医学杂志,2012,92(10):679-684.

[8] 陈淑萍,王 磊,余建奎. 益生菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌的临床研究[J].中华临床感染病杂志,2012.4,5(2):98-100.

[9] Manfredi M, Bizzarri B, de’Angelis G L. Helicobacter pylori infection: Sequential therapy followed by levofloxacin-containing triple therapy provides a good cumulative eradication rate[J].Helicobacter,2012,17(4):246-253.

[10] Nseir W, Diab H, Mahamid M,etal. Randomised clinical trial: Simvastatin as adjuvant therapy improves significantly the helicobacter pylori eradication rate-a placebo-controlled study[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,36(3):231-238.

[11] Kim J Y, Kim N, Park H K,etal. primary antibiotic resistance of helicobacter pylori strains and eradication rate according to gastroduodenal disease in korea[J]. Korean J Gastrroent-erol,2011,58(2):74-81.

[12] Seven G, Cinar K, Yakut M,etal. Assessment of helicobacter pylori eradication rate of triple combination therapy containing levofloxacin[J].Turk J Gastroenterol,2011,22(6):582-586.

(2014-01-08收稿 2014-02-15修回)

(责任编辑 岳建华)

EfficacyoflactobacillusandenterococcuscapsulescombinedwithPPItripletherapyineradicationofHelicobacterpyloriinfection

LUO Junqing, DUAN Zexing， LI Weiqiang, and ZHAO Zhi. Hunan Provincial Corps Hospital,Chinese People’s Armed Police Forces,Changsha 410006,China

ObjectiveTo study the effect and safety of lactobacillus and enterococcus capsules in combination with PPI triple therapy on the cure rate ofHelicobacterpylori(Hp).Methods150 patients who were diagnosed as having erosive gastritis or peptic ulcer withH.pyloriinfection at this hospital were randomly divided into three groups: triple therapy group (group A,n=50, treated with lansoprazole 30 mg bid + amoxicillin 1.0 g bid + levofloxacin 0.5 g q.d), quadruple therapy group (group B,n=50, treated with bismuth potassium citrate 300 mg tid triple therapy), and combination treatment group (group C,n=50), treated with lactobdcillus and enterocoaus capsules 630 mg tid+triple therapy. The triple therapy and quadruple therapy groups were treated for 7 d, and the treatment group continued takingBacilluslicheniformiscapsules for an additional 14 d.ResultsHperadication rate was significantly higher in group C than in group C by both ITT analysis (86.0%vs 62.0%) and PP analysis (91.5%vs64.4%,P<0.05)；but showed no significant difference between the group C and group B both in ITT analysis (86.0%vs84.0%) and PP analysis (91.5%vs85.7%,P>0.05). The clinical symptoms were improved more significantly in the group C than in group A (96.0%vs74.0%,P<0.05); however, there was no significant difference in the percentage of patients showing symptom improvement between the group C and group B (96.0%vs92.0%,P>0.05). The incidence of adverse reactions was significantly lower in the group C than in the group A (4.0%vs16.0%,P<0.05) and group B (4.0%vs22.0%,P<0.05).ConclusionsLactobacillus and enterococcus capsules improve the eradication rate ofHp, alleviate clinical symptoms and reduce the incidence of adverse reactions in patients undergoing triple therapy.

Helicobacterpylori;lactobacillus and enterococcus capsules;triple therapy; eradication rate; adverse reactions

罗俊卿，本科学历，主任医师，E-mail：wjluojq@163.com

410006长沙，武警湖南总队医院

R57