羟基喜树碱纳米缓释药新剂型研究进展

余冬阳 综述 包海鹰 审校

综述

羟基喜树碱纳米缓释药新剂型研究进展

余冬阳1综述 包海鹰2审校

羟基喜树碱; 纳米给药系统; 抗肿瘤药物; 纳米新剂型; 纳米粒

羟基喜树碱是从我国特有的植物喜树中分离得到的喜树碱天然衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ特异性抑制药，是继紫杉醇后又一具有应用价值的植物性抗癌药物[1，2]。然而，目前临床上使用的羟基喜树碱制剂存在水溶性差、半衰期短、稳定性差、不良反应大等问题，限制了其推广应用[3]。近年来，为改善羟基喜树碱剂型存在的问题，国内外研究人员开发出了一系列新的羟基喜树碱给药系统，包括纳米混悬剂、纳米粒、乳剂、脂质体等[4-8]。

目前，羟基喜树碱在临床上使用的剂型为钠盐注射液、钠盐粉针剂及胶囊剂。钠盐注射液由于具有酚羟基及内酯环分子结构，遇光、热易氧化和水解，疗效降低；钠盐粉针虽然解决了钠盐注射液的储存稳定性，但仍然存在内酯环开环疗效降低且半衰期短的问题；胶囊剂口服给药，适合于治疗胃肠道肿瘤，但给药剂量加大，胃肠道不良反应也随之增加或加重。为了克服羟基喜树碱制剂的缺陷，国内外科研人员把对其结构的改造修饰、剂型的改进，以及新型药物传递系统的开发作为研究的重点，并在增加水溶性、提高内酯环稳定性、延长半衰期、降低药物毒性，以及提高生物利用度及靶向性等方面表现出明显的优势。

1 纳米粒

纳米粒属于胶体分散体系，是一种纳米级的新型药物传递系统，粒径1～1000 nm。1979年，Couvreur 等[9]首次用可生物降解的高分子制备了纳米粒，从此，纳米粒广泛应用于药物载体。Zhao等[10]采用超临界流体抗溶剂法成功制备了羟基喜树碱纳米粒，大大增加了水溶性且未破坏其有效结构。

1.1 壳聚糖纳米粒 壳聚糖是一种天然多糖类高分子，具有良好的生物可降解性、生物相容性、无免疫原性反应，是理想的缓控释制剂材料。Yao等[11]以羧甲基壳聚糖为药物载体，首先将羟基喜树碱制成固体分散体，然后将其包封于壳聚糖纳米粒中，显著增加了其水溶性，提高了稳定性，具有良好的缓控释特性。

1.2 聚合物纳米粒 聚合物纳米粒具有增加药物溶解度、提高药物稳定性、降低药物毒性、延长药物半衰期和增强靶向性的优点，是抗肿瘤药物传递系统领域的研究热点。杨经安等[12]以直链聚乙烯亚胺接枝单甲氧基聚乙二醇/聚己内酯阳离子聚合物为载体，采用改进的薄膜分散法制备的羟基喜树碱聚合物纳米粒，平均粒径为155 nm，提高了羟基喜树碱的稳定性及靶向性，具有良好的缓释特性。

1.3 聚乳酸纳米粒 聚乳酸具有良好的生物相容性和生物降解性、性能稳定、无毒、价格低廉等优点[13]，是缓释制剂的良好材料，在医药领域具有广泛的应用。罗颖等[14]以聚乳酸为载体材料，采用直接透析法制备的羟基喜树碱-聚乳酸纳米粒，平均粒径226 nm，分布均匀，具有较好的缓释特性，提高了羟基喜树碱的稳定性及抗肿瘤活性。

1.4 白蛋白纳米粒 白蛋白具有良好的生物相容性及生物降解性、低毒性、无免疫原性、稳定性，广泛地应用于药物载体[15-17]。Li等[16]以人血白蛋白为载体，叶酸为靶向配体，制备的羟基喜树碱白蛋白纳米粒，使羟基喜树碱的水溶性显著增加，提高了其稳定性及靶向性。是一种具有发展前景的新型的纳米给药传递系统。Zu等[17]以牛血白蛋白为载体，甘草酸为靶向配体，制备的羟基喜树碱白蛋白纳米粒，克服了羟基喜树碱水溶性差的缺陷，避免了羟基喜树碱内酯环被破坏，延长了其半衰期，提高了靶向性，并具有良好的缓释性能。

2 纳米混悬剂及晶体

纳米混悬剂及晶体与传统的基质骨架型纳米体系相比，它们均不需要载体材料，而是通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物分子悬浮于分散介质(通常为水)中，通过控制晶体的析出过程或者机械粉碎的方法形成的稳定的纳米胶体分散系统。纳米混悬剂及晶体可以提高药物的稳定性，显著提高药物的溶解度，延长药物的半衰期，降低药物毒副作用，增强药物的靶向性[18]。Sun等[19]以二氯甲烷和乙醇的混合溶剂为溶剂体系，采用超临界流体抗溶剂法成功制备的羟基喜树碱纳米晶体，平均粒径为223 nm，增加了羟基喜树碱的水溶性，提高了羟基喜树碱的稳定性。

3 胶 束

胶束属于热力学、动力学稳定体系，广泛用于提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用。胶束是指表面活性剂、两亲性的嵌段共聚物或接枝共聚物在溶液中的质量浓度超过临界胶束浓度后所形成的亲水基向外疏水基向内的分子缔合体。聚合物胶束的疏水性内核可以作为释药贮库，亲水性的外壳可以有效地避免网状内皮系统的吞噬，提高药物靶向性，延长药物在体内的循环时间[20，21]。荣利等[22]根据羟基喜树碱的理化性质，以半乳糖化十六酰壳聚糖为聚合物胶束载体材料，制成羟基喜树碱聚合物胶束，提高了羟基喜树碱的溶解度和稳定性，降低了药物毒性，延长了药物释放。

4 囊泡

囊泡是以非离子表面活性剂、胆固醇和十六烷基磷酸为材料, 通过自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡。与脂质体相比，囊泡的载体材料不含磷脂，不仅具有脂质体的许多优点，而且克服了磷脂不稳定的缺点, 具有更高的稳定性，是一种很有发展前途的新型给药系统。囊泡作为药物载体可以减少药物在达到有效部位前被破坏、延长药物的半衰期、从而延长药物的作用时间，以及减轻不良反应[23]。洪伟勇等[24]以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯为载体材料，采用薄膜水化超声法制备成羟基喜树碱纳米囊泡，平均粒径在140 nm左右，分布均匀，显著提高了羟基喜树碱的稳定性和水溶性，延长了药物的体外释药时间和体内半衰期。

5 磷脂复合物

磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。磷脂复合物具有改善药物的理化性质,提高药物生物利用度的特点[25]。磷脂结构中氮原子有较强的失电子倾向，羟基喜树碱羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，因而开发了羟基喜树碱磷脂复合物新型给药系统。贺小玲等[26]以四氢呋喃为复合溶剂制备了羟基喜树碱磷脂复合物，提高了药物的脂溶性。

6 脂质体

脂质体是由脂质双分子层构成的类似生物膜的封闭囊泡，具有生物相容性好、无免疫原性反应、易实现靶向性、可提高和延长药物疗效、降低药物毒性等特点。脂质体可以保持羟基喜树碱内酯活性结构，增加药物的靶向性，延缓其释放。古锦辉等[27]采用薄膜分散-超声法将羟基喜树碱制备成脂质体，制得的脂质体平均粒径为250 nm，提高了羟基喜树碱的稳定性，降低了药物的毒性，提高了其生物利用度，而且具有良好的缓控释特性。

7 硅质体

硅质体是20世纪90年代末开发出来的一种新型类脂质体囊泡，是有机-无机复合脂质通过溶胶-凝胶和自组装过程形成内部具有脂质双层结构和表面覆盖硅酸盐网络结构的球形粒子，硅质体表面形成的Si-O-Si网络结构使硅质体自身具有更高的稳定性，并同时具有良好的生物相容性和缓释特性[28]。2010年Cao等[29]首次将硅质体作为药物载体。李思阳等[30]以硅质体为载体材料，采用薄膜水化法制备的羟基喜树碱硅质体，平均粒径为200 nm，显著提高了羟基喜树碱的稳定性，并具有良好的缓释特性。

8 其 他

8.1 环糊精包合物 环糊精对羟基喜树碱的包合作用既能改善羟基喜树碱的水溶性又能保持其内酯环活性结构[31]。

8.2 羟基喜树碱碳纳米管 碳纳米管是一种新型的药物载体，纳米级尺寸、中空管状结构，经功能化修饰后具有转运小分子药物蛋白和基因的潜能，使所载生物大分子更容易跨越细胞膜进入细胞核，发挥治疗疾病的作用[32]。

综上所述，由于羟基喜树碱水溶性差，结构稳定性差，而现行的羟基喜树碱剂型又存在很多缺陷，因而研制具有良好水溶性及稳定性的羟基喜树碱新制剂一直是研究的热点。羟基喜树碱纳米新剂型不仅可增加羟基喜树碱的水溶性并能提高其内酯环结构稳定性，而且可有效地提高生物利用度，并可提高靶向型，降低其毒副作用。虽然羟基喜树碱纳米新剂型目前还处于试验阶段，但已为羟基喜树碱下一步临床应用提供了科学依据。

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(2014-01-14收稿 2014-03-08修回)

(责任编辑 武建虎)

余冬阳，硕士，主管药师，E-mail: 52627076@qq.com

1. 130052长春,武警吉林总队医院药剂科；2.130033长春，吉林农业大学中药材学院

包海鹰，E-mail:baohaiying2008@126.com

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