戈利木单抗治疗类风湿性关节炎相关研究进展

朵 荣，朵瑞雪

（1.永登县人民医院，甘肃 兰州 730300；2.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，全世界患病人数占总人口数的1%以上，主要累及滑膜和关节，是一种难治的慢性炎症性疾病[1]。RA的炎症常常与免疫细胞，如T细胞、B细胞和巨噬细胞的活化相关[2]。这些免疫细胞分泌大量的细胞因子[3]，如肿瘤坏死因子、白介素[4]等，进一步加重了炎症，从而导致关节和骨的破坏。

肿瘤坏死因子-a（TNF-α）被证明在RA患者体内过表达，是引起各种慢性炎症的关键调节因子[5]。巨噬细胞、肥大细胞、T细胞和粒细胞都是产生TNF-α的主要细胞，已产生的TNF-α依附在细胞膜表面，被TNF-α转换酶转换成可溶性的TNF-α。无论是跨膜的还是可溶性的TNF-α，都可与TNF-α受体1或受体2相结合从而诱导细胞因子、前列腺素和其他炎性因子的释放。TNF-a最终可导致滑膜衬里层炎症、纤维组织增生、骨和关节损伤。有研究证明通过抑制TNF-α与其受体结合或者中和过量的TNF-α可以显著减轻炎症、减少骨及关节的破坏[6]。由于TNF-a在关节炎性过程中起到至关重要的作用，越来越多的研究集中于探索肿瘤坏死因子抑制剂的相关功能方面[6]。

目前，美国食品和药品监督总局（Food and Drug Administration，FDA）批准认可的TNF-α抑制剂有5种：阿达木单抗（全人单克隆抗体）、妥珠单抗（重组的人Fab片段抗体）、依那西普（重组的DNA源性抗体）、英夫利西单抗（嵌合的单克隆抗体）和戈利木单抗。戈利木单抗是美国FDA在2009年4月批准使用的TNF-α抑制剂，主要用于与MTX联合治疗中、重度活动性RA，活动的银屑病性关节炎及强制性脊柱炎，在国外被广泛使用。权威机构欧洲抗风湿联盟（EULAR）2013年对治疗类风湿性关节炎的最新指南明确指出，在传统慢作用抗风湿药物治疗效果欠佳的情况下需尽早使用肿瘤坏死因子拮抗剂，戈利木单抗为明确规定可选择使用的其中一种[7]。

戈利木单抗是TNF-a特异的人IgG单克隆抗体，它是从人TNF免疫的转基因小鼠中得到人源性的带有可变区和稳定区的抗体，该可变区和稳定区可以与具有生物学活性的跨膜的或可溶的TNF-a相结合，从而阻止TNF-a结合到其受体上，起到抑制TNF-a生物学活性的作用。在RA的临床研究中，戈利木单抗能显著降低C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP），IL-6，MMP3，细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[8]。本文主要从药理及药代动力学、临床试验、不良反应、药物相互作用、用药及剂量5方面阐述戈利木单抗在治疗RA过程中的作用，为今后戈利木单抗在我国的使用提供一些理论依据。

1 药理及药代动力学

戈利木单抗（Golimumab，分子式C6530H10068N1752O20 26S44）是兼具阿达木单抗和英夫利西单抗特性的一种全人免疫球蛋白IgG1的单克隆抗体。其轻重链的氨基酸序列与英夫利西的轻重链氨基酸序列相同，但是不同于英夫利西的是，戈利木单抗是完全人源性的[5，8]。2007年，戈利木单抗的药代动力学安全性在成人RA患者体内进行验证[8]，在随机、双盲、安慰组控制、剂量平行组随机对照研究中，患者随机分组分别给予0．1 mg/kg，0．3 mg/kg，1．0 mg/kg，3．0 mg/kg，6．0 mg/kg，10．0 mg/kg或安慰剂，戈利木单抗的血清清除率为 4．89～6．72 ml/(day·kg）。与静脉注射相比较，戈利木单抗皮下注射的绝对生物利用度是53%。皮下注射后，在2～6天达到最大血清浓度，该血清浓度稳定至12周以后。在RA患者接受戈利木单抗每4周50 mg皮下注射后，血清稳定浓度为 0．4～0．6 ug/ml。

2 临床试验

2.1 对戈利木单抗安全性和有效性的系统评价

Singh等[9]对1 231位RA患者进行研究。在这些患者中，436位接受FAD批准的戈利木单抗剂量50 mg/4w治疗，292位接受100 mg/4w+安慰剂治疗，435位接受100 mg/4w+甲氨蝶呤（MTX）治疗，34位接受100 mg/2w+甲氨蝶呤治疗，34位接受50 mg/2w+甲氨蝶呤治疗。与接受安慰剂+甲氨蝶呤组相比较，接受戈利木单抗50 mg/4w+甲氨蝶呤治疗的患者ACR50较前者高2．5倍，且没有明显的不良事件发生。接受戈利木单抗治疗的患者临床症状有明显缓解，疾病的活动性降低，机体功能较安慰剂组增强。使用戈利木单抗和使用安慰剂组在有关严重不良事件、肺感染、肺结核、癌症的发生上几乎无区别。该试验证明戈利木单抗在治疗活动性RA方面较安慰剂有显著疗效。虽然部分患者有轻微副作用（如轻微感染），但这可能是机会性感染所致。

2.2 戈利木单抗与甲氨蝶呤治疗RA的48周临床对比试验

Kremer等[10]对成年RA患者在持续接受MTX 15～25 mg/w大于等于4周但病情仍有进展表现者进行随机分组，分为静脉注射安慰剂+甲氨蝶呤组、静脉注射安慰剂+戈利木单抗组及戈利木单抗+甲氨喋呤组，后两组戈利木单抗剂量分别为2 mg/kg及4 mg/kg，每12周注射一次直至第48周。在此过程中安排缓解率低于20%的患者退出试验，接受第16周的进一步积极治疗或在第24周调整用药剂量。该试验最终统计在14周达到ACR50的患者比率。结果证实，在第14周接受戈利木单抗+MTX组的患者中有21%达到ACR50，在安慰剂+MTX组中只有13%的患者达到ACR50。在第24周，使用戈利木单抗+MTX组患者的ACR50反应率显著增高。在第48周，戈利木单抗（4 mg/kg）+甲氨蝶呤组达到ACR20和ACR50患者的比率分别为70%和80%，达到缓解的最高点。48周中，最常见的不良反应为感染，在单纯接受戈利木单抗和接受戈利木单抗+MTX组中，有48%的患者发生感染，而在安慰剂+甲氨蝶呤组，感染的发生率也达41%。

2.3 戈利木单抗与甲氨蝶呤治疗RA的52周临床对比试验

Keystone等[11]用52周时间评估了戈利木单抗对活动性RA患者的疗效。本试验分为4个组：第一组接受安慰剂和甲氨蝶呤治疗，第二组接受戈利木单抗（100 mg）+安慰剂治疗，第三组接受戈利木单抗（50 mg）+甲氨蝶呤治疗，第四组接受戈利木单抗（100 mg）+甲氨蝶呤治疗。结果：在第16周1、2、3组分别有31%、27%、17%的患者退出试验；在第 52周，1、2、3、4组分别有44%、45%、64%、58%的患者病情缓解了20%（参照美国风湿学院标准），即达到ACR20，同时，参照疾病活动度评分-DAS28，1、2、3、4 组分别有 34%、31%、42%、53%的患者疾病活动性有所降低。第4组患者严重感染和不良事件发生率增高，其他3组则无明显变化。

3 药物相互作用

戈利木单抗与阿那白滞素和（或）阿巴西普联合使用，能够增加感染风险，因此，这种配伍需要避免。此外，在接受戈利木单抗治疗期间，应禁止患者接种活病毒疫苗[12]。

4 用药及剂量控制

美国FAD规定的戈利木单抗使用方法为50 mg，皮下注射，每月一次。该药为清亮或淡黄色溶液，PH：5．5，需避光冷藏，注射时将该药在室温放置约30 min后使用[12]。戈利木单抗的批准注射频率除了较英夫利西单抗（8周注射1次，静脉注射），利妥昔单抗（6周内静脉注射3次，之后非融合的6个月注射1次）的注射频率高外，均低于其他生物制剂[9]。

5 不良反应

前面提到的有关戈利木单抗的临床试验，对其不良反应均有所研究。总的来说，该药物的耐受性良好，在整个戈利木单抗的二、三期临床试验中，受试者中仅有1位RA患者发展成为肺结核，2位患者发展成为淋巴瘤。接受戈利木单抗治疗后最主要的不良反应为恶心和注射部位局部反应，其中注射部位红斑为最常见的不良反应。与所有的TNF-α抑制剂相同，使用戈利木单抗仍存在严重感染的风险，如肺结核、细菌性败血症、真菌和其他机会感染，因此，急性感染期患者禁止使用该药物[11]。在三期临床试验16周的观察过程中，接受戈利木单抗治疗的患者中有1．4%的人感染严重，而在安慰剂治疗组严重感染的几率为1．3%[10]。