左西替利嗪治疗变应性鼻炎随机对照试验的Meta分析

邹 游 陈始明 张雷波 孔勇刚

武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科，湖北武汉430060

左西替利嗪治疗变应性鼻炎随机对照试验的Meta分析

邹 游 陈始明 张雷波 孔勇刚

武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科，湖北武汉430060

目的评价左西替利嗪治疗变应性鼻炎的效果及其安全性。方法计算机检索SCI、PubMed、Elsevier、Cochrane图书馆中关于左西替利嗪治疗变应性鼻炎的随机对照试验（RCT），同时追索纳入文献的参考文献。检索年限均从建库检索到2013年12月。由两名评价员独立筛查文献，对纳入的文献进行质量评价，并提取资料，对符合质量标准的RCT进行Meta分析，比较左西替利嗪组和安慰剂组鼻部症状评分、鼻腔通气气流、鼻腔炎症细胞计数、生活质量评价和安全性评估。统计学分析采用RevMan 5.1软件。结果共纳入10个RCT。左西替利嗪（5 mg/d）可有效改善变应性鼻炎患者的症状，可降低患者鼻部症状评分、鼻腔炎症细胞计数；提高鼻腔通气气流；可有效提高生活质量，降低患者总的生活质量评分（均P＜0.05）。左西替利嗪的不良反应发生率与安慰剂组相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论左西替利嗪（5 mg/d）可以有效缓解患者的症状，改善患者的生活质量，且不良反应发生率与对照组相近。

变应性鼻炎；左西替利嗪；随机对照实验；Meta分析

变应性鼻炎又称变态反应性鼻炎或过敏性鼻炎，本病以频繁发作的喷嚏、大量清水样分泌物和显著鼻塞等症状为主要临床特征。研究表明，全球有将近10%～25%的人群患有变应性鼻炎[1]。目前，变应性鼻炎患病率有明显增加的趋势，西方发达国家已达总人口的10%～20%以上。我国虽没正式统计，但有学者估计也在8%～10%。依据2008年ARIA指南的分类标准[2]，依据持续时间将变应性鼻炎分为间歇性和持续性变应性鼻炎。患者的症状持续的时间＜4 d/周或＜4周/年者为间歇性变应性鼻炎；当＞4 d/周或者＞4周/年者为持续性变应性鼻炎。根据患者症状严重程度及是否影响生活质量（如日常生活、工作、学习及睡眠等）将变应性鼻炎分为轻度和中-重度。轻度：症状较轻，对生活质量尚未产生影响；中-重度：症状明显或严重，对生活质量产生影响。

变应性鼻炎是IgE介导的Ⅰ型变态反应性疾病。在整个变应性炎症过程中，对变应原特异的血清IgE和EOS是两个重要的环节。B细胞产生的特异性IgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的受体结合，当同一变应原再次进入体内，通过与肥大细胞表面的IgE结合，激活肥大细胞，使其脱颗粒，释放炎症递质（组胺、激肽类、白三烯等）和细胞因子等，这些递质和细胞因子也可作用于EOS，使鼻黏膜上皮及黏膜下EOS浸润、增多、活化，并释放MBP、ECP等递质，随之产生鼻塞、鼻痒、喷嚏及流涕等症状。患者因这些症状的困扰而出现睡眠质量下降、日常行为活动受限，影响到正常的学习、工作、生活，并因长期的用药而加重患者的经济负担[3]。

左西替利嗪（Levoetirizine）是西替利嗪（Cetirizne）的左旋体，是第三代H1受体拮抗剂，能高选择性拮抗外周H1受体。2001年1月，盐酸左西替利嗪片在德国首次上市，随后又在英国上市，用于治疗组胺引起的季节性、常年性变应性鼻炎；眼睛和皮肤瘙痒；慢性特发性荨麻疹等。许多研究表明其具有起效快、作用时间长、耐受性好、不良反应少等特点。本研究的目的是通过分析大量的临床随机对照试验来评价左西替利嗪治疗变应性鼻炎的疗效、安全性以及其对鼻黏膜局部炎症中的嗜酸性粒细胞计数的影响等，为变应性鼻炎的治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机检索SCI、PubMed、Elsevier数据库，Cochrane图书馆，并追查纳入文献的参考文献。检索的年限从建库到2013年12月。检索词包括：变应性鼻炎、左西替利嗪、随机对照试验、临床实验。英文检索词：allergic rhinitis、levocetirizine、randomized controlled trial、clinicaltrail。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①受试者年龄≥2岁，临床病史≥2年。②变应性鼻炎伴有或不伴有哮喘。③对一种或多种变应原的皮肤点刺实验阳性，或抗原特异性的抗体检测IgE阳性。④干预措施为左西替利嗪与安慰剂的比较。⑤随机对照的临床试验。⑥患者用药前均排除心、肝、肾和肺部其他疾病。

排除标准：①初筛前1周口服或局部使用H1受体拮抗剂、局部使用类固醇、减充血剂者。②对H1受体拮抗剂过敏者。③近期有上呼吸道感染者。④孕妇、哺乳期的妇女。⑤未对两种方法进行比较或自身对照试验。⑥数据不完整或质量低的文章。

1.3 结局指标

本研究以鼻部症状评分、鼻腔通气气流、鼻腔炎性细胞计数、生活质量评价作为左西替利嗪治疗变应性鼻炎疗效的判断指标；以左西替利嗪组和安慰剂组不良反应的发生率作为安全性的判断指标。

1.4 文献质量评价

1.4.1 文献提取首先，由2名独立的研究人员根据已确定的检索策略，对每篇RCT的题目和摘 要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。最后，2名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

他拖着胶鞋，啪哒啪哒走向外屋，又摸索着抓起几粒盐，把指头伸到嘴里，用上个月才安的门牙咬破水泡，在伤口撒上盐。他的整张脸痛得纠在一起，两根手指紧紧捏着那根受伤的指头。疼痛慢慢消减了，他又爬到床上，关掉电筒。

1.4.2 证据的整体质量由研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[4]对每篇文献的质量进行独立评价：①是否做到分配隐藏；②随机方法是否正确；③对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④是否采用盲法；⑤基线可比性；⑥是否采用意向治疗分析。如果完全能满足以上标准，并且各种偏倚发生的可能最小，为A级。只有部分能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为中度，则为B级。完全不能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为高度，则为C级。

1.5 资料提取

阅读全文后由2名研究人员对资料进行提取并交叉核对，内容包括：样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，结局指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.6 统计学方法

采用Reman 5.1软件对本研究评价关注的结局指标进行统计分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为疗效分析统计量，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为疗效分析统计量。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；如各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行分析。分析偏倚对某一指标的影响时可行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况

初检出相关文献150篇，剔除重复发表和交叉、明显不符合纳入标准、自身对照及观察指标非本研究规定的治疗有效率和不良反应发生率的文献，最终纳入10篇文献[5-14]，纳入研究的一般情况见表1。

2.2 方法学质量评价

按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准对研究进行质量评价并分级。纳入的10篇RCTs方法学质量大多为中等，具体评价指标和结果见表2。

表1 纳入研究的基本情况

表2 纳入研究的质量评价

2.3研究结果

2.3.1 生活质量评分5篇文献[5,8,11-12,14]中比较了实验组和对照组对于改善患者生活质量的作用。其中2篇文献[8,14]使用RQLQ评分进行评估，2篇使用PRQLQ评分进行评估，1篇[5]未使用上述两种评分方法进行评估，其中2篇文献[5,14]缺乏原始数据。De Blic等[11]研究发现患者在进行左西替利嗪治疗后2周生活质量评分相对与基线的变化，实验组开始优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且这种差异在第2周之后不断增大，一直持续到实验结束。Bachert等[8]文献的数据主要以RQLQ评分相对于基线水平的改变百分比（%）表示：实验组[-1.49%（0.07）]比对照组[-1.01%（0.07）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。Lee等[12]文献的数据主要以PRQLQ评分相对于基线水平的改变百分比（%）表示：实验组[-24.09%（16.82）]比对照组[-1.63%（5.13）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2 鼻部症状评分10篇文献[5-14]都比较了实验组和对照组对于改善患者鼻部症状评分（TSS）的作用，均报道了实验组可有效降低鼻部症状评分，且与对照组的比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中6篇文献[5-7,9,13-14]原始资料不足，4篇文献可进行Meta分析。经卡方检验试验间异质性，P＜0.1，I2＞50%，各研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析。用IV法计算SMD=-5.60，95%CI（-8.84～-2.36）。P=0.0007＜0.01，差异有高度统计学意义。见图1。

图1 实验组与对照组鼻部症状评分比较

2.3.3 炎性参数4篇文献[5-6,9,12]对实验组和对照组治疗前后的炎症细胞变化情况进行了报道。Pasquali等[5]研究结果示实验组较对照组降低鼻黏膜嗜酸性粒细胞和中性粒细胞水平更明显，且差异有统计学意义。2篇文献[6,9]报道了实验组在减低鼻黏膜嗜酸性粒细胞和白细胞介素IL-4上效果更佳，且差异有统计学意义。Lee等[12]研究结果发现实验组与对照组在降低外周血嗜酸性粒细胞上差异无统计学意义，但实验组中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白较对照组明显降低。

2.3.4 鼻腔通气气流3篇文献[6,9,12]对实验组和对照组对于改善鼻腔通气进行了报道。2篇文献[9,12]比较了实验组与对照组鼻腔通气气流相当于基线水平的变化，提示实验组改善患者鼻腔通气的效果更优，且差异具有统计学意义。Ciprandi等[6]报道了实验组与对照组治疗前后鼻腔通气气流（mL/sel）变化。实验组，治疗前705.3 mL/sel（35.1），治疗后790.9 mL/sel（42.5）；对照组，治疗前697.6 mL/sel（22.3），治疗后642.9 mL/ sel（17.1），实验组能更加有效地提高鼻腔通气，差异有统计学意义。

2.3.5 安全性评估本研究主要比较实验组与对照组中不良反应发生率，从而判断左西替利嗪临床应用的安全性。有6篇文献[7-8,10-11,13-14]符合要求，其中2篇文献[7,14]原始文献不足，对4篇文献[8,10-11,13]进行Meta分析。经卡方检验试验间异质性，P＞0.1，I2＜50%，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析。用H-R法计算OR=0.84，95%CI（0.65～1.08），差异无统计学意义（P=0.17＞0.05）。分析后显示实验组与对照组的不良反应发生率相似。见图2。

3 讨论

图2 实验组与对照组不良反应发生率比较

左西替利嗪是第三代的H1受体拮抗剂，可用于治疗变应性疾病。左西替利嗪在体内极具稳定性，不发生结构的旋转颠倒[15]，为H1受体竞争性拮抗剂，其竞争性H1组胺受体至少较其他G-蛋白-结合受体G-protein-coupied receptors高出600倍[16]，较西替利嗪H1-受体亲和力高出2倍，且受体结合时间更长；较S-对映体受体亲和力高出30倍[17]。

本研究检索到2013年12月之前的有关左西替利嗪治疗变应性鼻炎的相关文献，分析患者鼻部症状评分、鼻腔通气气流、鼻腔炎症细胞计数、生活质量评价和安全性评估等指标，评价左西替利嗪治疗过敏性鼻炎的疗效及安全性。本研究共有10篇文献符合纳入的标准，总的受试者为1764例，纳入研究中有2篇描述了具体的随机方法和过程，所有研究均未提及盲法实施过程。意向性治疗分析（ITT）有利于减少偏倚，纳入的4篇试验采用了ITT分析。纳入研究多数方法学质量为中等，全部研究方法基本相似。尽管不同试验的纳入与排除标准存在着部分差异，各研究所用的结局评价指标不全相同，但经分析这些差异对结果造成实质性影响的可能性不大，可以进行Meta分析。

本研究的结果示左西替利嗪较安慰剂可有效改善变应性鼻炎患者的症状，可降低患者鼻部症状评分、鼻腔炎症细胞计数；提高鼻腔通气气流；可有效提高生活质量，降低患者总的生活质量评分。在安全性评估方面，所有纳入的文献均提示左西替利嗪的不良反应的发生率与安慰剂组相似，不良反应发生差异无统计学意义。

目前，对于左西替利嗪治疗变异性鼻炎的用量临床上多为5 mg/d，对于增大左西替利嗪的用量是否会取得更好的疗效且不良反应的发生率不会有显著的差异，临床上研究的较少。Leynadier等[18]比较左西替利嗪2.5、5、10 mg/d治疗季节性变应性鼻炎的效果，并与安慰剂对比，每天用药2次，共2周。在法国和德国草类和莠类花粉季节中，470例患者分为4组，患者每晚自行记录鼻部和眼部症状，总4个鼻症状记分和每一症状记分的总和（除外鼻充血）3个剂量的左西替利嗪均优于安慰剂，左西替利嗪的剂量和总4个鼻症状记分的减少呈线性相关。Clough等[19]进行的一项随机、双盲、对照试验以研究左旋西替利嗦不同剂量（2.5、5、10 mg/d）对季节性过敏性鼻炎的疗效和安全性试验的结果表明，2周后3种剂量的左西替利嗪对缓解打喷嚏、流涕、鼻痒和眼痒都有明显的抑制作用，并明显优于安慰剂组，但对鼻塞作用不明显。左旋西替利嚓的作用与剂量成线性正相关，高剂量组多见嗜睡副作用，推荐左旋西替利嗓治疗过敏性鼻炎的剂量为5 mg。由于上述研究中纳入的样本量较小，有必要开展大样本、多中心临床试验，进一步验证增大左西替利嗪剂量与临床疗效和不良反应发生率之间的关系，从而找到最佳的用药剂量为临床用药提供循证依据。

本研究符合纳入标准的样本量尚不属于特别多，而且部分研究结局指标不全面，一些重要指标由于测量方式差异而不能进行Meta分析，这为进一步研究左西替利嗪治疗变异性的疗效与安全性带来一定困难。另外，纳入研究的质量存在参差不齐，证据强度还需结合实际情况慎重使用。有必要进一步开展高质量大样本多中心的随机双盲对照试验，为临床实践提供可靠的循证依据。

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The treatment of Levocetirizine for allergic rhinitis:a Meta-analysis of randomized controlled trial

ZOU You CHEN Shiming ZHANG Leibo KONG Yonggang
Department of Otolaryngology,Head&Neck Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect and safety of Levocetirizine in patients with allergic rhinitis.MethodsSCI,PubMed,Elsevier,Cochrane library datebases had been searched for the randomized controlled trials (RCTs)of the treatment of Levocetirizine for allergic rhinitis from the date of establishment of the datebases to December 2013.The bibliographies of the included studies were searched too.Two independent reseachers evaluated the included studies revised edition of the scale and extracted dates.The RCTs which conformed to the quality standard would be resorted to Meta analysis.The study had been analyzed several aspects including the nasal symptom scores, the nasal airflow,the nasal inflammatory cell counts,the quality of life,safety between the Levocetirizine group and the placebo group.The RevMan 5.1 was used to statistical analysis.ResultsA total of 10 trials were included.The treatment of Levocetirizine was valid to improve the symptom and the quality of life in the allergic rhinitis patients.The nasal symptom scores,the nasal airflow,the nasal inflammatory cell counts in group treated with Levocetirizine(5 mg/d) showed significantly difference(all P＜0.05)when compared with controls.The side effects incidence in the Levocetirizine group was similar to the placebo group,which did not show significant difference(P＞0.05)in two groups.ConclusionThe current evidence shows that Levocetirizine(5 mg/d)can efficiently release the symptom and improve the quality of life.The side effects incidence is very similar to the controls.

Allergic rhinitis;Levocetirizine;Randomized controlled trials;Meta-analysis

R765.21

A

1673-7210（2014）03（b）-0073-06

2013-12-19本文编辑：张瑜杰）

湖北省自然科学基金项目（编号2012FFB04312）。

邹游（1989-），男，武汉大学人民医院耳鼻喉头颈外科2013级学专业在读硕士研究生，主要从事鼻科学、头颈肿瘤基础研究。

陈始明（1975-），男，副教授，硕士生导师，主要从事鼻科学、头颈肿瘤基础研究。