米非司酮联合米索前列醇片应用于瘢痕子宫中期妊娠引产的开放性、阳性药物随机对照临床试验

杨宝华 郁明霞 陈 蔚 徐 军

上海市闵行区中心医院妇产科，上海201199

米非司酮联合米索前列醇片应用于瘢痕子宫中期妊娠引产的开放性、阳性药物随机对照临床试验

杨宝华 郁明霞 陈 蔚 徐 军

上海市闵行区中心医院妇产科，上海201199

目的探讨米非司酮联合米索前列醇片用于16～24周瘢痕子宫中期妊娠引产的疗效。方法根据入选、排除标准，入选140例16～24周的瘢痕子宫的妊娠妇女，孕妇自愿选择终止妊娠，随机分为两组，治疗组70例，给予米非司酮联合米索前列醇终止妊娠，对照组A 70例，则应用非司酮联合羊膜腔内注射利凡诺针终止妊娠。选取同期子宫孕16～24周的非瘢痕子宫病例70例，采用米非司酮联合米索前列醇片终止妊娠，作为对照组B。评价三组引产成功率、引产后出血量、产程时间、术前紧张、不完全流产率等。结果治疗组引产时间（宫缩时间、胎儿娩出时间、总产程）均显著低于对照组A，完全引产率则明显高于对照组A（51.4%比27.1%，χ2=8.655，P=0.003），差异有高度统计学意义（P＜0.01）。引产过程中治疗组紧张发生率（48.5%比95.7%，χ2=38.7，P=0.000）、中重度疼痛率（61.4%比91.4%，χ2=17.48，P=0.000）均明显低于对照组A。引产过程，胎盘残留发生率治疗组可能更低（18.5%比41.4%，χ2=8.707，P=0.003）。治疗组与对照组B比较显示，在引产时间、完全引产率、并发症发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论相比于米非司酮联合利凡诺，联合米索前列醇片引产产程时间更短，孕妇紧张发生率、引产并发症更少，对医务人员技术要求更低。

米非司酮；米索前列醇；瘢痕子宫；中期妊娠；引产

近年来我国剖宫产率不断增加，有研究显示，我国剖宫产近10年，增加了40%。剖宫产率的增加，导致瘢痕子宫发生率亦明显增加[1]。有报道称，瘢痕子宫终止妊娠其风险发生率显著增高，约为正常子宫引产所致风险的4倍，主要表现为子宫破裂、宫颈裂伤、产程延长及大出血[2]。目前中期妊娠引产最常用的方法是利凡诺羊膜腔内注射法[3]，然利凡诺可能造成宫缩强烈，宫颈扩张迟缓，可能带来引产风险，利凡诺羊膜腔内注射对医务人员技术要求较高，患者在注射时容易产生紧张情绪。因此对于瘢痕子宫患者，选择更为安全、给患者带来更小影响的引产方式尤为重要。本研究基于此，于2009～2013年开展了一项前瞻性、随机、阳性药物对照临床试验以评价米非司酮联合米索前列醇片的给药方案的优劣性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性、随机、阳性药平行对照临床试验方法，入选上海市闵行区中心医院孕龄为16～24周的妊娠妇女140例，随机分为治疗组（70例），对照组A（70例），对照组B（70例）。入选标准：①女性，年龄18～35岁，孕龄16～24周；具剖宫产史，并诊断为瘢痕子宫；②B超均提示中期妊娠，子宫切口愈合良好，排除前置胎盘；③本研究经过医院伦理委员会批准，患者并签署知情同意书。排除标准：①孕妇合并子宫肌瘤所致的瘢痕；②凝血功能障碍；③合并有胆汁淤积或肝功能损伤；④孕妇胎盘前置、子宫瘢痕处胎盘附着；⑤孕妇合并有严重的盆腔感染、卵巢囊肿等。

1.2 治疗方法

治疗组引产给予米非司酮联合米索前列醇片（浙江仙琚制药股份有限公司，H20130408），于第1、2天上午9:00分别给予米非司酮（浙江仙琚制药股份有限公司H20130448）100mg冷开水送服。服药前后2 h禁食和水。第3天上午9∶00给予宫颈成熟度评分，Bishop评分6分，给予阴道用米索前列醇片400μg，如小于6分，给予米索前列醇片600μg，6 h内无规律宫缩者，重复用米索前列醇400μg，如阴道出血不多，继续给予阴道用药，如阴道出血较多，给予口服米索前列醇400μg，最多可4次给药。对照组A由操作熟练的医师进行手术，常规消毒铺巾，于脐与左髂前上嵴连线中外1/3交界处经孕妇腹壁，选用7号穿刺针行羊膜腔内注射，以抽出羊水为进入羊膜腔的标志，向羊膜腔内注入利凡诺注射液（江苏迪赛诺制药有限公司，H20135652）100mg。手术的同时顿服米非司酮100 mg。用药后出现宫缩即进产房由专人观察宫颈的成熟度、宫缩、阴道出血和胎儿及其附属物排出情况。同时抽取历史孕妇70例，均为非瘢痕子宫，给予米非司酮联合米索前列醇片引产给药方案，给药方法同治疗组。三组胎儿娩出后30 min，胎盘未娩出，但阴道出血达100mL，及时给予清宫术。胎盘胎膜有缺损，阴道出血不多，产后第1天，给予清宫术。

1.3 临床终点

①宫缩开始时宫颈成熟度：参照Bishop评分，宫颈质地硬为0分，中为1分，软为2分；宫颈管的长度≥2 cm为0分，≥1 cm且＜2 cm为1分，＜1 cm为2分；宫颈后位为0分，中位为1分，前位为2分。评分6分为宫颈成熟。②引产期间的紧张度：以可视评分（VAS）作为评价标准，1～＜4分为不紧张，4～＜7分为较紧张，7～10分为很紧张，本研究仅统计较很紧张及较紧张，合计为紧张发生率。③疼痛情况，分为四级，0级（0分）：安全无痛；1级（1～3分）：轻度疼痛，能忍受；2级（4～6分）：中度疼痛，尚可忍受；3级（7～10分）：重度疼痛，不可忍受；本研究仅统计中度疼痛+重度疼痛发生率。④产程时间：包括宫缩至胎儿娩出时间（h）及胎盘距胎儿娩出时间（min）。⑤产后2 h出血量，出血量用称重法测量。⑥胎盘胎膜的残留。⑦引产并发症（包括子宫下段瘢痕的破裂、宫颈裂伤、引产出血，引产出血是指引产时出血量达300 mL）。⑧流产成功率，完全流产：羊膜腔内注射利凡诺后72 h内胎儿胎盘完全娩出，应用米索前列醇后24 h内胎儿胎盘完全娩出，无需清宫；不全流产，在完全流产规定的时间之内，胎儿娩出，但胎盘胎膜残留需清宫者；引产失败：在完全流产规定的时间之内，未临产，胎儿未娩出。完全和不全流产均属于引产成功。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0医学统计软件包进行处理，临床基线采用方差分析方法，分析两组之间基线是否可比。所有资料，均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。其中计数资料采用构成比表示，并根据方差是否齐性，选择秩和检验或χ2检验。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，若方差齐性采用t检验。若方差不齐则采用非参数检验方法，等级资料则采用Ridit分析。

2 结果

2.1 三组临床基线情况比较

三组患者年龄、性别、胎次、产次、孕龄、剖宫产术至妊娠时间等临床基线比较差异无统计学意义（P＞0.05），即三组临床基线可比。见表1。

表1 三组临床基线情况比较（±s）

表1 三组临床基线情况比较（±s）

治疗组对照组A对照组B 70 70 70 28.74±4.72 27.46±4.55 28.21±4.61 2.71±0.26 2.62±0.31 2.64±0.24 1.14±0.25 1.06±0.25 1.18±0.23 19.08±2.43 19.21±2.35 19.56±2.71 5.21±1.13 5.26±1.37 5.42±1.51组别例数年龄（岁）胎次（次）产次（次）孕龄（周）剖宫产术至妊娠时间（年）

2.2 三组引产过程比较

治疗组宫缩时间[（24.7±6.9）h比（29.8±7.2）h，t= 2.788，P=0.021]、胎儿娩出时间[（5.23±1.41）h比（7.34±2.42）h，t=2.454，P=0.036]、总产程[（31.48± 7.48）h比（38.25±8.43）h，t=3.416，P=0.014]显著短于对照组A，差异有统计学意义（P＜0.05），宫缩性宫颈成熟率则显著高于对照组A（91.43%比71.43%，χ2=9.258，P=0.002），产后2 h出血量两组差异并无统计学意义（P＞0.05）。治疗组与对照组B在宫缩时间、宫颈成熟率、胎儿娩出时间、总产程、产后2 h出血量方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组引产过程比较±s）

表2 三组引产过程比较±s）

注：与对照组A比较，t=2.788，P=0.021；t=2.454，P=0.036；t=3.416，P=0.014；χ=9.258，P=0.002

?

2.3 三组自感症状评级比较

治疗组紧张发生率（48.5%比95.7%，χ2=38.7，P= 0.000）、中重度疼痛率（61.4%比91.4%，χ2=17.48，P= 0.000）、VAS评分[（4.78±2.46）分比（7.46±2.11）分，t= 3.416，P=0.014]显著低于对照组A，即患者紧张程度明显低于对照组A。治疗组与对照组B紧张程度、中重度疼痛比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3三组自感症状评级比较

注：与对照组A比较，χ2=38.7，aP=0.000；χ2=17.48，bP=0.000；t=3.416，cP=0.014

2.4 三组引产成功率比较

治疗组完全引产率为51.4%，对照组A完全引产率为27.1%，两组比较差异有统计学意义（χ2=8.655，P=0.003）。两组引产成功率差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组与对照组B比较显示，完全引产率、不全引产率、引产成功率均相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 三组引产成功率比较[n（%）]

2.5 三组引产并发症比较

三组发生子宫破裂、宫颈裂伤、引产大出血差异无统计学意义（P＞0.05）。另外治疗组胎盘残留发生率显著低于对照组A（18.5%比41.4%，χ2=8.707，P=0.003）。见表5。

表5 三组引产并发症比较[n（%）]

3 讨论

剖宫产术后的瘢痕组织多为结缔组织，占子宫峡部瘢痕处厚度的95%，较周边肌层明显薄弱凹陷，子宫瘢痕处血管增生，肌层呈现炎症，同时伴有玻璃样变性[4]，因此瘢痕子宫引产存在子宫破裂的风险。中期妊娠的宫颈管不成熟，宫颈扩张潜伏期长，此期孕妇体内大量的孕酮使子宫处于稳定期状态，并抑制宫颈胶原的分解，加之宫颈管不成熟，使引产存在一定的难度。大于16周的中期妊娠引产的方法传统上是应用利凡诺尔，利凡诺尔是一种强烈的杀菌剂，注入羊水中引起E/P指数的升高，从而引起内源性前列腺素的产生，在用药后24 h左右诱发宫缩，平均胎儿排出时间为48 h[5]，其对宫颈的促成熟作用较弱，对于瘢痕子宫发生子宫破裂的风险较大。因此以往将前次剖宫产术不足2年的瘢痕子宫列为利凡诺引产的禁忌证[6]。近期有较多研究[7-9]采用米非司酮联合羊膜腔内注射利凡诺用于终止中期瘢痕子宫妊娠，改善引产时宫颈的成熟度，发现该方法较安全。米非司酮配伍米索前列醇片在小于16周的非瘢痕子宫的中期妊娠引产已在临床上有广泛的应用并对其安全性和有效性形成共识。其应用于小于16周中期妊娠瘢痕子宫引产也有文献报道[7]，但应用于16～24周瘢痕子宫的中期妊娠是新的尝试。米非司酮是抗孕激素制剂，该药与孕激素受体有很强的亲和力，比孕酮与其受体的亲和性强5倍[10]，因此，当米非司酮与孕激素受体结合后使孕酮无法与其受体结合，无法发挥孕酮的生物学效应，从而使富含孕酮受体的蜕膜组织出血、坏死或水肿，并使胎盘组织出现退行性变化或梗死。由于米非司酮阻断了孕酮对子宫肌的抑制，增加了子宫肌的兴奋性，并能使宫颈张力下降，但米非司酮不能引起足够的宫缩。米索前列醇除使宫颈松弛、软化而扩张外，还直接和间接增强子宫肌的收缩。因此，米非司酮联合米索前列醇片应用于中期妊娠引产具有协同作用，可以促进宫颈成熟，扩张宫颈和促进子宫收缩，加速妊娠产物的排出，大大降低子宫破裂的可能性。米非司酮在用药后1 h，血液中的水平可达高峰，半衰期为25～30 h[11]，在用药后36～48 h最有效[12]。本研究方法中治疗组较对照组A在药代动力学方面更科学，在宫缩发动前宫颈的成熟度明显优于利凡诺组，因此产程时间明显缩短，提高完全流产率，减少清宫率，而且其在产程中的疼痛程度明显降低。这样可以从各个方面减少患者的引产的痛苦。瘢痕子宫的瘢痕破裂主要与瘢痕的愈合有关；而宫颈不成熟，但强烈的子宫收缩亦可导致瘢痕的破裂。治疗组更有利于宫颈的成熟，减少子宫破裂的风险。本研究中对照组A发生了1例子宫破裂，利凡诺尔注射后72 h，患者感轻微腹痛，未触及明显宫缩，复查B超发现子宫破裂，剖腹取胎术和子宫修补术，术中发现子宫下段切口处破裂，但切口处无出血，腹腔内未见游离血。胎盘位于子宫后壁。因此引产前必须经B超详细了解子宫下段切口的愈合情况。羊膜腔内注射利凡诺尔属于手术操作范畴，从患者角度来说增加患者的紧张情绪，本研究中对照组A在引产过程中的紧张度的VAS评分明显高于治疗组。从医生的角度来说，要求医务人员有熟练的操作技能，且羊水较少的情况下很难直接注射成功，要B超监护，这样患者医疗费用升高，医疗资源的需求也较高。另外，剖宫产术后，盆腔粘连有一定的发生率，羊膜腔内注射利凡诺尔有损伤粘连于子宫壁上大网膜、肠管和膀胱的可能，增加引产的风险。有报道手术过程中发生胎盘早剥、羊水栓塞等并发症。本研究中手术均有高年资住院医师和主治医师完成，杜绝了手术的并发症。

米非司酮联合米索前列醇片终止16～24周瘢痕子宫中期妊娠，能减轻患者紧张情绪和痛苦，减少接受手术所致的并发症，降低对医务人员的要求，而且其在各方面其较非瘢痕子宫均无明显差异，是经济、方便、安全、科学的引产方式[13-14]。但值得注意的是，瘢痕子宫中期妊娠的风险大，引产前需仔细检查子宫下段切口的愈合情况，做好输血和抢救准备，以防不测。

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An open,random ized,positive-drug controlled trial of M ifepristone and M isoprostol Tablets in the treatment of induced labor in the second trimester of pregnancy of scarred uterus

YANG Baohua YUMingxia CHENWei XU Jun
Department of Obstetrics and Gynecology,ShanghaiMinhang District Central Hospital,Shanghai 201199,China

Ob jective To study the clinical effect of Mifepristone and Misoprostol Tablets in treatment of 16-24 weeks of induced labor in the second trimester of pregnancy of scarred uterus.Methods The multiple center,randomized controlled was conducted.140 patients were randomly divided into two groups,70 cases of the treatment group were treated with Mifepristone and Misoprostol and 70 cases of the control group A were treated with Mifepristone and Rivanol,70 cases of 16-24 weeks pregnantwomen without scarred uterus at the same time were chosen,and treated with Mifepristone and Misoprostol Tablets to terminate opregnancy,whom were as control group B.The success rate of induced labor,bleeding after induced labor,birth course,preoperative nervous,incomplete abortion rate of the three groupswere assessed.Resu lts Induced labor time(contractions time,fetal childbirth time,total stage of labor)of treatment group were lower than the control group A(P＜0.01).Complete induced labor rate of treatmentgroup were superior to the control group A(51.4%vs 27.1%,χ2=8.655,P=0.003).Incidence of tension(48.5%vs 95.7%,χ2=38.7,P= 0.000)and rate of moderately severe pain(61.4%vs 91.4%,χ2=17.48,P=0.000)of treatment group were lower than the control group A,and the placenta ratewere lower in Misoprostolgroup(18.5%vs41.4%,χ2=8.707,P=0.003).There were no significant differences of induced labor time,complete induced labor rate,incidence rate of complications between treatment group and control group B(P＞0.05).Conclusion Misoprostol has shorter induced labor time,lower placenta rate,incidence of tension,and the requirement formedical staff is lower,when comparingwith Rivanol.

Mifepristone;Misoprostol;Scarred uterus;Second trimester;Induced labor

R719.31

A

1673-7210（2014）01（b）-0091-04

2013-11-07本文编辑：张瑜杰）

徐军（1958-），女，副主任医师，专业从事产科研究。