混合痔吻合器痔上黏膜环切术后应用重组人酸性成纤维细胞生长因子对创面愈合及瘢痕的影响

王立伟 吴春晓 王毅刚

1.石家庄市第一医院肛肠外科，河北石家庄050011；2.石家庄市中医医院，河北石家庄050000；3.河北省唐山市工人医院，河北唐山063000

混合痔吻合器痔上黏膜环切术后应用重组人酸性成纤维细胞生长因子对创面愈合及瘢痕的影响

王立伟1吴春晓2王毅刚3

1.石家庄市第一医院肛肠外科，河北石家庄050011；2.石家庄市中医医院，河北石家庄050000；3.河北省唐山市工人医院，河北唐山063000

目的评价混合痔吻合器痔上黏膜环切术（PPH）后应用重组人酸性成纤维细胞生长因子（rh-aFGF）对伤口愈合及远期瘢痕的影响。方法采用前瞻性、随机数列表、分配隐藏等临床试验设计方法选择2012年6月～2013年2月河北省二个研究医院混合痔患者104例为研究对象，随机分为试验组和对照组，每组各52例。两组均给予PPH套扎技术，试验组给予20 mL外用冻干rh-aFGF冲洗，对照组给予太宁栓治疗。评价两组患者的住院时间、症状体征评分、恢复工作时间，并观察患者的瘢痕形成、肛门狭窄、肛门失禁指数及复发情况。结果试验组完全愈合时间、恢复工作的时间及住院时间[（9.58±1.56）、（11.48±0.59）、（3.74±0.44）d]明显少于对照组[（7.42±1.42）、（15.41±0.38）、（4.67±0.45）d]，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。试验组延迟愈合发生率（1.9%）明显低于对照组（13.4%），甲级愈合率（96.1%）明显高于对照组（84.6%），两组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组瘢痕形成率及肛门狭窄率（17.3%、1.9%）均低于对照组（38.4%、11.5%），两组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论rhaFGF仅能缩短PPH后伤口愈合时间，减少远期瘢痕形成及肛门狭窄，对患者复发无明显影响。

重组人酸性成纤维细胞生长因子；混合痔；愈合；复发

痔是一种十分常见的病，有“十男九痔、十女十痔”的通俗说法，金定国[1]报道我国痔疮的发病率约为46%，1995～1997年，李春雨等[2]对保定市7635例体检者中发现，肛肠病的总患病率为62.88%，而混合痔又占肛肠病的80.98%。自1998年Longo发明经肛门吻合器痔上黏膜环切术（PPH）在痔疮领域的应用较为广泛。PPH具有术后疼痛少、手术时间短、术中出血少、术后住院时间短等优点，然而PPH后依然存在污染可能，从而导致伤口完全愈合存在一定的困难，术后可能出现出血，肛门疼痛、渗出、吻合口狭窄等并发症，导致病人延迟愈合，住院时间延长，患者恢复工作的时间延长[3]。重组人酸性成纤维细胞生长因子（rhaFGF）是第二代生长因子，是采用基因工程技术提取的多肽生长因子，具有促进愈合、缩短愈合时间、预防瘢痕的作用[4]，基于此，本研究于2012年1月～2013年2月开展了一项多中心、前瞻性、随机对照的临床试验，以评价rh-aFGF对混合痔的创面愈合的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2013年2月3个研究医院的混合痔患者120例为研究对象，将其随机分为试验组和对照组，每组各52例。

1.2 入选标准

①年龄12～75岁，男女不限；②混合痔诊断为Ⅱ期以上，诊断标准参照《痔临床诊治指南（2006版）》[5]，混合痔是内痔和相应部位的外痔血管丛融合，主要临床表现为内痔与外痔症状同时存在，严重时表现为环状痔脱出；③患者血常规、凝血指标、肝肾功能、心功能等属于正常范围内，并无手术禁忌证；④既往无痔疮手术史亦无肛门形态和功能异常者；⑤1个月内采用具有促进愈合的药物治疗（包括中成药软膏剂、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等）；⑥患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

①合并有肛瘘、肛裂、肛周脓肿、大肠息肉、结直肠癌、溃疡性结肠炎等其他肛肠疾病的患者；②处于生理期、妊娠及哺乳期的妇女；③合并有影响伤口愈合的疾病，如免疫缺陷（艾滋病）、糖尿病、凝血障碍、瘢痕体质；④患者合并肝功能（ALT，AST＞3×ULN）、肾功能异常（肌酐＞3×ULN）、心功能评级为纽约分级Ⅲ～Ⅳ期；⑤患者合并有精神异常，不能描述主观性症状，或具有手术禁忌证（如严重腹泻、严重感染）。

1.4 中止标准

①严重的手术并发症；②药物治疗7 d内未显示效果；③患者因自身原因主动停止该项临床研究；④药物产生较为严重的不良反应，可能对患者的病程产生负面影响；⑤研究者认为患者不适合继续采用rh-aFGF治疗。

1.5 方法

采用多中心、随机、开放性临床对照试验方法。根据过往临床研究结果结合文献报道[4]，本研究开展两组之间的优效性检验。试验组与对照组1∶1分配病例，考虑脱落率为10%行样本容量估计，入选3个临床研究中心，入选陈旧性Ⅱ期及以上肛裂患者。分组方法采用多中心分层、SAS 8.0软件生成数列表随机分组。

两组均采用PPH加外痔切除术，术前准备：①术前常规口服15%甘油果糖250 mL。②取侧卧位，麻醉后苯扎溴胺消毒肛管直肠下段。③在扩肛器引导下置入透明肛镜并固定于周边皮肤，充分扩肛，若脱垂的痔组织过多，采用无创钳牵拉痔组织，固定后再行复位，充分暴露痔上黏膜。在肛镜缝扎器的引导下，在齿线上2～4 cm荷包缝合。荷包缝线潜行于黏膜下层，针数以4～9针为宜。打开圆形吻合器至最大位置，将钉钻头置入并位于荷包线之上，收紧后固定。拉出荷包线尾端。旋紧吻合器，击发后握紧0.5 min后松开手柄，将吻合器缓慢退出肛内，如遇活动性出血或渗血则采用电凝止血。④对于外痔皮赘，V型切口给予切除，若存在多个切口，则应保留皮桥。术后试验组采用rh-aFGF（上海腾瑞制药有限公司生产，批号：S1114，商品名艾夫吉夫）4 mL，20 mL生理盐水配置后冲洗切口，肛门置入排气管，明胶海绵嵌入创腔无菌纱布加压包扎固定，每日将rh-aFGF喷湿纱布，塞于肛管处，同时直接喷于创面3～5次/d（由家属操作）。对照组则充分止血后，肛门置入排气管，明胶海绵嵌入创腔，并以太宁栓塞肛。两组患者均连续应用至少7 d，出院后，每日便后，可自行喷雾rha-FGF或塞于肛管。

1.6 评价指标

近期指标：于术后第1、3、5、15、30天观察患者伤口的疼痛评分、出血、创面水肿，肉芽生长情况、水肿及渗出情况。记录两组患者伤口愈合时间、住院时间、恢复工作时间、抗生素应用时间及伤口延后愈合（愈合时间超过15 d）人数。术后疼痛采用VAS（visual analoguescale）评分法（0～10分）。采用分值评价出血：不出血为0分；便纸血染为1分；滴血10滴以下为2分；滴血10滴以上为3分；喷射状出血为4分。根据伤口边缘评分评价水肿：不水肿为0分；创缘轻度水肿，创面肉芽平整为1分；创缘轻度水肿，创面肉芽不平整为2分；创缘水肿明显，创面不平整为3分；创缘严重水肿，并伴血栓形成为4分。渗出：无渗出为0分；轻微渗出为1分；渗出量较多，但未形成流体状为2分；渗出液直接流出且呈黏稠状为3分；渗出液直接流出且呈流水状为4分。肉芽评分：愈合为0分；肉芽鲜红易出血为1分；肉芽暗红不易出血为2分；肉芽色暗为3分。伤口完全愈合评价标准：患者排便顺畅，排便时无肛门疼痛及出血，无便纸血染，肛门伤口完全愈合，肛门指检顺利，无疼痛及出血发生。远期指标：6个月采用门诊随访方式，观察患者肛门狭窄、肛管瘢痕、肛门失禁指数、复发人数。

1.7 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（s）表示，两组间比较采用t检验，若方差不齐则采用非参数检验方法；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

104例混合痔患者，近期随访率100%，无脱落发生，远期随访84例，试验组脱落9例，对照组脱落11例。两组年龄、性别、内痔分级、面积、出血评分、病程、分布位置等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均有脱落病例，其中试验组脱落3例，对照组脱落6例，两组脱落情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 一般资料比较（x±s）

2.2 两组近期指标比较

两组术后完全愈合时间、恢复工作时间及住院时间相比，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。另外随访15～30 d，发现试验组及对照组延迟愈合发生率分别为1.9%和13.4%，伤口甲级愈合率分别为96.1%和84.6%，两组相比，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组近期指标比较

2.3 两组术后1、3 d症状、体征评分

两组术后3 d，疼痛评分、水肿评分、出血评分，两组比较并无明显差异，即rh-aFGF并未改善疼痛、水肿、出血症状（P＞0.05）。但可明显改善创面渗出及肉芽生长并优于对照组（P=0.018）。见表3。

表3 两组术后1、3 d症状、体征评分比较（分，±s）

表3 两组术后1、3 d症状、体征评分比较（分，±s）

注：与对照组治疗后同一时间比较，*P＜0.05

组别疼痛水肿出血渗出肉芽对照组（n = 5 2）术后1 d术后3 d试验组（n = 5 2）术后1 d术后3 d 6 . 5 ± 0 . 5 2 . 2 ± 0 . 3 3 . 4 ± 0 . 6 1 . 5 ± 0 . 6 3 . 3 ± 1 . 2 1 . 3 ± 1 . 4 3 . 2 ± 0 . 5 2 . 1 ± 1 . 2 3 . 6 ± 1 . 1 2 . 2 ± 0 . 6 6 . 7 ± 0 . 6*2 . 3 ± 0 . 4*3 . 4 ± 0 . 4*1 . 6 ± 0 . 7*3 . 5 ± 1 . 1*1 . 2 ± 1 . 3*3 . 4 ± 0 . 3*1 . 1 ± 0 . 8*3 . 4 ± 1 . 0*1 . 1 ± 0 . 3*

2.4 远期指标

随访6个月，试验组瘢痕形成率及肛门狭窄率（17.3%、1.9%）均低于对照组（38.4%、11.5%），两组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组复发情况、肛门失禁发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组远期指标比较[n（%）]

2.5 不良反应

对照组太宁栓使用有7例出现皮疹、瘙痒，1例不能耐受，给予服用氯雷他定得到控制，其他患者均未采用对症治疗而自行缓解。观察组rh-aFGF均使用超过了10 d，其中1例发生瘙痒，其他未发现明显的不良反应。两组患者肝、肾、心功能未见具临床意义的改变，血常规、大便常规亦未见明显改变。

3 讨论

成纤维细胞生长因子，是机体内促进细胞增殖、分裂、分化最为重要的细胞因子。其通过与跨膜受体结合，激活酪氨酸激酶偶联受体，激活P38-MAPK信号通路、NF-κB信号通路等，促进细胞的生长、发育、分裂。成纤维细胞生长因子分为两类，一种是酸性的成纤维细胞生长因子，一种为碱性成纤维细胞生长因子[6]。研究显示酸性的成纤维细胞生长因子，具有更强的亲和力，约为碱性的200倍。且其酸性环境，穿透性强于碱性，且不损失皮肤组织[7]。因此可能更适合于临床应用。

目前上市的rh-aFGF有3个，第一代为重组牛碱性成纤维细胞生长因子，其来源于牛的提取基因，其氨基酸序列与人体并不完全一致。第二代为重组人碱性的成纤维细胞生长因子，其完全来源于人，但是其pH为10～12，在创面局部可能促进微生物产生氨气，氨气具有抑制创面愈合作用，抵消其部分促进愈合的作用。2007年，我国首创上市了rh-aFGF，作为第二代的新产品，其pH为4～6[8]，可抑制微生物产生氨气，软化焦痂，从而穿透性更强。另外其与受体的亲和力为第一代的200倍左右，已有研究证实相比于碱性成纤维细胞生长因子，其依然可缩短愈合时间为1～2 d[9-12]。

本研究采用的是中药栓剂作为对照组，结果显示，再镇痛、止血、减少水肿、抗生素使用时间、肛门失禁方面并无明显的改善（P＞0.05），但术后冲洗联合纱布填充的治疗方式，可加快患者的愈合时间，缩短约2 d，患者恢复工作的时间缩短约4 d。另外长期随访结果显示，rh-aFGF具有减少瘢痕发生、减少肛门狭窄发生。对患者的复发则无明显的影响。

本研究采用的前瞻性、随机对照试验。限于院内部药品种类的限制，并未针对性选取人碱性成纤维细胞生长因子作为头对头的比较。另外，优于纳入标准较为严格，入选的病例样本容量不大，并未能完全的反应rh-aFGF对创面愈合的影响，因此具有一定的局限性。通过长期观察，rh-aFGF可减少瘢痕的发生，这对内痔患者的术后并发症具有较高的临床意义，通过减少瘢痕、减少肛门狭窄，患者的生活质量可明显提高，尤其是女性未育患者或准备二胎的患者，尤其重要。未来需要扩大病例样本容量，有条件者可采用双盲的评价方法，评价rh-aFGF对远期预后的影响。

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Effect of the application of recombinant human acidic fibroblast growth factoronwoundhealingandscarafterprocedureforprolapseandhemorrhoids

WANG Liwei1WU Chunxiao2WANG Yigang31.Anorectal Section,the First Hospital of Shijiazhuang City,Hebei Province,Shijiazhuang050011,China;2.Shijiazhuang Traditional Chinese Medicine Hospital,Hebei Province,Shijiazhuang050000,China;3.Tangshan Workers Hospital,Hebei Province,Tangshan063000,China

Objective To study the efficacy of recombinant human acidic fibroblast growth factor(rh-aFGF)in promoting wound healing of mixed hemorrhoid after procedure for prolapse and hemorrhoids(PPH).Methods The multiple center,randomized controlled was conducted,104 patients were randomly divided into the experimental group and control group,with 52 cases in each group.Both groups were treated with PPH,the patients of experimental group were treated with 20 mL external use rh-aFGF in addition,and the patients of control group were treated with Titanoreine Suppositor in addition.The hospital stays,signs and symptoms score and the time of return to work in two groups were evaluated,the scarring formation,anal stenosis,anal incontinence index and relapse were observed.Results The time of healing,return to work,and hospital in experimental group[(9.58±1.56),(11.48±0.59),(3.74±0.44)d]were less than those of control group[(7.42±1.42),(15.41±0.38),(4.67±0.45)d],the differences were statistically significant(P＜0.05).The delayed union rate of experimental group(1.9%)was low than that of control group(13.4%),but class A healing rate of experimental group(96.1%)was higher than that of control group(84.6%),the differences of two groups were statistically significant(all P＜0.05).The rate of scar formation and anal stenosis of experimental group(17.3%,1.9%)was low than those of control group(38.4%,11.5%),the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion rhaFGF can short the time time of healing after PPH,and decrease the scarring formation and anal stenosis in future,has no obvious effect on relapse.

Recombinant human acidic fibroblast growth factor;Mixed hemorrhoid;Heallingtime;Relapse

R657.1

A

1673-7210（2014）02（b）-0056-04

2013-10-25本文编辑：任念）