吉非替尼结合化疗在复治的晚期非小细胞肺癌中的疗效

贾 宁，赵南婕，宁晓红，孟长婷，王颖轶，王毓洲

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京100730)

晚期非小细胞肺癌二线治疗通常包括含细胞毒药物的化疗以及小分子表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。目前推荐的二线标准化疗方案包括单药多西紫杉醇或培美曲塞。选择性使用EGFR-TKI 中的吉非替尼和厄洛替尼作为二线治疗也能够带来生存获益。易瑞沙(吉非替尼)亚洲研究(Iressa Pan-Asia Study，IPASS)结果表明，EGFR 基因第19 外显子缺失或第21 外显子L858R 点突变的肺腺癌患者接受吉非替尼治疗有效率很高［1］。同时，有多个研究也证实了选择性一线应用吉非替尼治疗与化疗比较同样有效［2-3］。

在EGFR-TKI 治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中，部分既往治疗有效的患者停药后疾病出现快速进展［4］。因此，有研究尝试对于此类人群继续给药或更换为另一种EGFR-TKI 治疗［5-6］。也有研究推荐选择细胞毒药物化疗，待病情进展后再次尝试EGFR-TKI［7］。

综上，目前对于化疗和EGFR-TKI 治疗均失败的复发或转移性非小细胞肺癌如何选择治疗方案仍不明确。因此，本研究比对了在北京协和医院此类患者中吉非替尼结合化疗与单纯化疗的疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2006年1月至2011年6月间，在北京协和医院治疗的复治的晚期非小细胞肺癌患者共115 例符合入选标准:1)组织学证实的复发或转移性非小细胞肺癌;2)EGFR 基因第19 外显子缺失或第21 外显子L858R 点突变;3)既往接受过1－2 线化疗;4)既往接受过吉非替尼治疗，并获得缓解或疾病稳定大于4 个月。其中，吉非替尼结合化疗共45 例，单纯化疗共70 例。依据6 个因素进行配对:1)性别;2)年龄＜65 岁或≥65 岁;3)ECOG 评分0 ～1 或2分;3)吉非替尼治疗疾病进展时间4 ～6 个月或＞6个月;4)初治时的肿瘤为局限转移(有局部治疗条件)或广泛转移(无局部治疗条件)。采用病例对照研究设计方法，共有33 对患者入选本研究(表1)。两组患者特征组间匹配良好。尽管在初始肺、骨转移情况不匹配，但是没有明显统计学差异。33 对患者中，26 对(78.79%)接受了多西他赛方案化疗，7对(21.21%)接受了培美曲塞方案化疗。

表1 患者的基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients

1.2 治疗方法

吉非替尼结合化疗组:每天1 次口服吉非替尼250 mg(化疗给药当日除外)，直至出现任何疾病进展的客观证据或发生不可耐受的不良事件。化疗方案选择依据同单纯化疗组。

单纯化疗组:既往接受过紫杉醇或多西他赛的患者，化疗方案选用培美曲塞500 mg/m2每21 d 给药1 次;否则化疗方案选用多西他赛75 mg/m2每21 d 给药1 次。

1.3 评价标准

根据RECIST 标准(v1.0)进行疗效评价。总体最佳疗效分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)包括经至少相隔4 周确认的CR 或PR，疾病控制率包括经确认的肿瘤缓解者(CR +PR)，及接受治疗至少6 周后记录到SD 的患者。无进展生存期(progression free survival，PFS)是指患者从首次用药到观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔(以发生在先的事件计算)。在数据截止时尚未进展或死亡的患者及研究中失访的患者将以其最后1 次肿瘤评价的日期计算。总生存期(overall survival，OS)指患者首次用药到由于任何原因死亡的时间。

1.4 统计学分析

疗效评价基于意向治疗人群(ITT)集，包括所有至少接受过1 次治疗的患者人群。客观缓解率和疾病控制率以达到的患者的比例及其双侧95%可信区间表示。PFS 和OS 以Kaplan-meier 法进行分析。

2 结果

2.1 客观缓解率和疾病控制率

66 例患者总缓解率为7.58%，总疾病控制率为34.85%，两组间无明显统计学差异(表2)。

表2 合并治疗组和单纯化疗组的肿瘤缓解率Table 2 Tumor response in integrated-treatment or chemotherapy alone patients(n=33)

2.2 总生存期和无进展生存期

吉非替尼结合化疗组的中位总生存期为10.36个月(95% CI 为9.15 ～12.24 个月)，单纯化疗组为7.9 个月(95% CI 为6.00 ～11.35 个月)。

吉非替尼结合化疗组的中位无进展生存期为4.15 个月(95% CI 为2.89 ～6.01 个月)，单纯化疗组为3.25 个月(95% CI 为1.69 ～4.73 个月)。

3 讨论

在本研究中，吉非替尼结合化疗组和单纯化疗组的缓解率低。EGFR 基因继发突变(T790M)和MET 基因的扩增可能是耐药产生的原因［8］。但在本研究中，只有＜10% 的患者有条件完成耐药后EGFR 基因突变检测，因此未进行具体分析。此外，吉非替尼结合化疗组和单纯化疗组的距首次吉非替尼给药的中位总生存期分别为10.36 个月和7.9 个月、中位无进展生存期分别为4.15 个月和3.25 个月。虽然两组OS 和PFS 均无明显统计学差异，但吉非替尼结合化疗组有延长趋势，死亡风险相对降低了13%。

EGFR-TKI 结合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效尚未明确。多项关于吉非替尼或厄洛替尼联合化疗治疗初治的晚期NSCLC 的Ⅲ期临床研究结果均未得出阳性结果［9-11］。但这些研究均未根据EGFR 基因的突变情况进行病例筛选，不能排除有潜在获益人群的可能。一项研究的亚组分析结果发现厄洛替尼结合化疗治疗EGFR 基因突变患者与单纯化疗比较，无进展生存期有延长趋势［12］。而EGFR 基因野生型患者可能更从单纯化疗中受益。但在一项Ⅱ期临床研究中，入组的181 例晚期肺腺癌患者中有164 例(91%)进行了EGFR 基因突变的检测，初步研究数据表明EGFR 基因突变患者的生存期并未从厄洛替尼结合化疗中获益［13］。

在本研究的亚组分析中，两组间生存均无统计学差异。但是多变量分析表明中枢神经系统转移和初次吉非替尼治疗疾病进展时间＜6 个月是独立的预后不良因素。

总之，本项回顾性、配对、病例对照研究分析了吉非替尼结合化疗与单纯化疗比较治疗既往吉非替尼和化疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床结果。尽管吉非替尼结合化疗有延长患者PFS 和OS 的趋势，但并无明显统计学差异。

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