低剂量沙利度胺联合化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤28例

宋 斌，陈 雁

(湖北医药学院附属太和医院血液内科，湖北十堰 442000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)属于浆细胞瘤，是由于浆细胞克隆性增生而导致的恶性血液肿瘤。本病常见于老年人，随着老龄化社会的到来，MM的发病率在我国呈逐年上升的趋势，日益受到医学界的重视。MM是全身性疾病，对老年MM患者而言，联合化疗仍是本病的主要治疗手段。VAD方案是目前常用的化疗方案，其近期有效率达60%～70%[1]，但该方案的缓解率较低，易发生多发耐药。近些年来随着人们对MM生物学特性的深入研究，抑制新生血管生成的药物沙利度胺(thalidomide,Thal)的应用，使得MM的治疗取得了令人鼓舞的进步[2]，因此临床上使用Thal联合VAD方案治疗MM越来越广泛。但老年MM患者往往对标准剂量的Thal发生难以耐受的如便秘、嗜睡等不良反应，且深静脉血栓发生率较高[3]，为此作者使用了低剂量Thal联合化疗来治疗老年MM，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集57例于2005年9月至2012年3月在本院住院的初治MM患者，所有病例的诊断参照《血液病诊断与疗效标准》[4]诊断标准。将所有病例分为对照组及治疗组：对照组29例，男15例，女14例；平均年龄(65.96±3.69)岁(62～73岁)；M蛋白分型:IgG型18例，IgA型9例，轻链型2例；临床分期参照Durie-Salmon(DS)分期：ⅡA期3例，ⅡB期4例，ⅢA期19例，ⅢB期3例；对照组接受VAD方案进行化疗。治疗组28例，男17例，女11例；平均年龄(66.36±3.78)岁(61～72岁)，M蛋白分型：IgG型16例，IgA型9例，轻链型3例，临床分期ⅡA期3例，ⅡB期4例，ⅢA期18例，ⅢB期3例，治疗组接受低剂量Thal联合VAD方案进行治疗。治疗前两组患者的临床特征差异无统计学意义，具有可比性。

1.2治疗方案

1.2.1对照组 采用VAD方案进行化疗，长春新碱(VCR)0.4 mg/d，静脉滴注，第1～4天；阿霉素(ADM)10 mg/d,静脉滴注，第1～4天；地塞米松(Dex)40 mg/d，口服，第1～4天，第9～12天，第17～20天)。

1.2.2治疗组 在VAD方案基础上同时口服Thal，起始剂量50 mg/d，每周增加50 mg，直至剂量加至150～200 mg/d，服用3～6个月。

1.2.3治疗疗程 两组均以4周为1个疗程。连续治疗3个疗程后进行评价。

1.3观察指标

1.3.1疗效评定 所有病例治疗前后分别检测血清M蛋白、骨髓浆细胞数、血常规及肾功能，同时记录Karnofsky评分。疗效评价参照文献[4]标准进行评价：分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。总有效率(ORR)=(CR+VGPR+PR)/总例数×100%。

1.3.2不良反应评定 参照世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒副作用判定标准[5]进行判定。

2 结 果

2.1两组疗效比较 治疗组ORR为85.71%，显著优于对照组的62.07%(P<0.05),见表1。

表1 两组疗效比较(n)

a:P<0.05,与对照组比较。

2.2两组治疗前后各指标比较 治疗组经治疗后血清M蛋白及骨髓浆细胞数较对照组显著下降(P<0.05),血红蛋白及Karnofsky评分较对照组明显上升(P<0.05)。见表2。

2.3不良反应 治疗组：呕吐18例(64.3%)，血细胞减少12例(42.9%)，继发性糖尿病3例(10.7%)，末梢神经病变2例(7.1%)，便秘10例 (35.7%)，轻度嗜睡6例(21.4%)。对照组：呕吐18例(62.1%)，血细胞减少12例(41.4%)，继发性糖尿病3例(10.3%)，末梢神经病变2例(6.9%)。由以上可以看出治疗组不良反应中仅便秘和嗜睡高于对照组，其他不良反应和对照组比较差异无统计学意义。治疗组便秘和嗜睡经对症治疗后均可缓解，同时在治疗组中无一例患者发生深静脉血栓形成。

表2 治疗前后各指标比较

a：P<0.05，与同组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较。

3 讨 论

目前MM仍不可治愈，由于MM发病年龄大，无法广泛开展造血干细胞移植进行治疗，因此化疗是本病的主要治疗手段[6]。如何提高老年MM的化疗疗效，改善MM的生活质量具有重要意义。由于VAD方案具有起效快、高反应率及对肾脏无损伤等优点，该方案成为治疗MM的一线方案[7]。但其缓解率低，容易导致多发耐药，并不能改变患者预后不良的结果，因此如何进一步改善患者预后、提高患者生活质量是目前亟待需要解决的问题。

Thal是一种具有抑制新生血管生长作用的谷氨酸衍生物，Singhal等[8]于1999年首次将Thal用于多发性骨髓瘤的治疗，取得了令人满意的疗效，并证明了Thal对传统或高剂量化疗耐药的MM有效。之后Thal被越来越多应用于多发性骨髓瘤及其他血液肿瘤的治疗。目前研究认为Thal可能具有多种作用机制，包括抑制血管的新生、抑制骨髓瘤细胞增殖、调节黏附分子的表达及调节机体免疫状态等[9]。从本研究可以看出Thal与化疗具有协同、克服耐药的作用，并可显著提高MM的疗效，却不会增加化疗药物对骨髓的抑制作用。目前尚未统一Thal治疗MM的最佳剂量，Leleu等[10]报道的Thal标准剂量达到了(600～800 mg)/d，但大部分老年患者往往难以耐受其不良反应如便秘、嗜睡等，治疗的依从性很差。本研究作者采用低剂量Thal联合化疗治疗老年MM患者，有效率为82.14%，与高松[11]报道相似，与对照组相比，其有效率明显得以提高(P<0.05)，同时所有患者的M蛋白、骨髓浆细胞数均显著下降，说明Thal具有逆转骨髓瘤细胞耐药的作用，与Dmoszyska等[12]报道的结果相符。便秘、嗜睡及深静脉血栓形成等是Thal的主要不良反应，且不良反应随着Thal剂量的增加而增加。本研究中作者采用低剂量Thal(Thal的最大剂量为200 mg/d)治疗MM，其不良反应主要为便秘、轻度嗜睡，患者均可耐受，无一例发生深静脉血栓，亦无严重的骨髓抑制发生。同时患者血红蛋白浓度、Karnofsky评分均得以显著提高，从而进一步改善了患者的生活质量。

综上低剂量Thal联合化疗治疗老年MM，不良反应较轻，疗效高，增加了患者的耐受性，为老年MM的治疗提供了新思路，值得临床研究及推广应用。

参考文献:

[1] 肖萌，何娟，李艳，等.BD方案与VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效比较[J].中国医科大学学报，2011，40(4)：352-356.

[2] 王耀辉，张颖，秦英.沙利度胺抗肿瘤作用的研究进展[J].中国肿瘤，2011,20(3)：209-212.

[3] Glasmacher A,Hahn A,Hoffmann F,et al.A system atic review of phase Ⅱ trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma[J].Br J Haematol,2006,132:584-593.

[4] 张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007:232-235.

[5] 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].4版，北京：人民卫生出版社，2007：142-145.

[6] 高珊，付蓉，关晶，等.VDZ方案治疗多发性骨髓瘤疗效观察[J].肿瘤，2009，29(6)：585-588.

[7] 陈世伦，武永吉.多发性骨髓瘤[M].北京：人民卫生出版社，2004：8-11.

[8] Singhal S,Mehta J,Desikan R,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J].Nengl J Med,1999,341(21):1565-1571.

[9] Dmoszynska A.Diagnosis and the current trends in multiple myeloma therapy[J].Pol Arch Med Wewn,2008,118(10):563-566.

[10] Leleu X,Magro L,Fawaz A,et al.Efficacy of a low dose of thalidomide in advanced multiple myeloma[J].Blood,2002,100(4):1519-1520.

[11] 高松.沙利度胺联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤近期疗效观察[J].中国临床医学，2010,17(5)：757-758.

[12] Dmoszysky A,Bojarska-Junak A,Doma.ski D,et al.Production of proangiogenic cytokines during thalidomide treatment of multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma,2002,43(2):401-406.