《生物药剂学与药物动力学》教材中药物动力学部分编写的建议*

郭新红 李淑赟 刘欣 陈彩萍

郑州大学药学院 （郑州 450001）

生物药剂学与药物动力学系药剂学的分支学科，始于1960年代，原本是两个相对独立的边缘学科，由于两个学科间的联系紧密和学习方便，卫生部规划教材将其合二为一。目前我国大部分高等医药院校药学专业和药剂学专业本科均开设此门课程。其中药物动力学也是近年来迅速发展的药学分支交叉学科，也是药学专业、生物药学专业及临床药学专业的重要专业课。它是应用动力学的原理与数学处理方法，定量描述药物通过各种途径进入机体的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化规律的科学。其基本的分析方法已经渗透到生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、临床药理学、分子药理学、生物化学、分析化学、药剂学、药理学及毒理学等多种学科领域中，推动这些学科的蓬勃发展。对于药学及相关专业的本科生，学习并掌握药物动力学的原理和方法是至关重要的。其中选用的教材对学生的学习起着重要的参考和引导作用，因此应非常重视教材的选用和编写工作。教材的编写应条理清楚，内容详实全面，公式及推导准确，便于学生学习。笔者从教多年，对目前人民卫生出版社出版的《生物药剂学与药物动力学》（第四版）本科教材中的药物动力学部分的编写方面提出一些建议[1-2]，希望能与同行及相关专家探讨。

一、《统计矩原理在药物动力学中的应用》一章应编排在《非线性药物动力学》一章之前

在该教材的第一版[3]中《统计矩原理在药物动力学中的应用》一章编排在《非线性药物动力学》一章之前。而新版如第三版和第四版，这两章的顺序进行了调整。笔者认为第一版的编排顺序较合理。隔室模型是经典的药物动力学模型，主要应用于线性动力学特征的药物。统计矩原理在药物动力学中的主要应用对象也是线性动力学特征的药物。这一章内容应该和隔室模型编排在一块，这样学生可以对线性动力学特征药物的药动学模型有一个较全面的掌握。并且可以比较这两种药物动力学模型的优缺点，各自的局限性及相互联系。在实际应用中，对于线性动力学特征的药物，进行药物动力学研究时，通常是这两种药动学模型的联用，其结果可以相互验证[4-5]。从实际应用来看，这两种药物动力学模型较适合编排在一块。而非线性药物动力学主要应用于非线性动力学特征的药物。应全部讲完应用于线性动力学特征药物的动力学模型后再进入学习应用于非线性动力学特征的药物动力学模型较好。这样编写较教材条理清晰，循序渐进，学生在学习的时候，很容易掌握哪些模型适合线性动力学特征的药物[1-2]，哪些模型适合非线性动力学特征的药物。

二、《非线性药物动力学》一章中应加入口服药物吸收的非线性识别方法

在本教材中新药的非线性识别方法主要是采用静脉注射的给药方式，很显然这些识别方法主要应用于药物在体内的消除过程，不涉及到药物在体内的吸收过程。对于新药来说，开发的剂型一般首选患者容易接受的给药方式即口服。口服给药的有效性取决于生物利用度。生物利用度反映了剂型中药物被吸收进入体循环的速度和程度，可见，吸收的效果对评价新药是至关重要的，决定了该药是否具有开发成口服剂型的潜在性和可行性[1]。对于学生掌握判断口服药物吸收过程线性的识别方法显然很重要。如2-甲氧基雌二醇是一个广谱抗癌药物，因其全身毒性低而目前备受国内外关注。目前没有口服制剂在国内外上市，其片剂和胶囊剂虽然在国外进入了临床试验，但是发现其剂量和血药浓度无明显的相关性，即使剂量翻倍，也难以维持有效的血药浓度。后经肠吸收研究发现其肠吸收存在饱和机制，因此提高剂量难以提高该药的口服生物利用度。若该药在临床前研究中进行了口服吸收机制及线性识别，全面评价该药的口服吸收的特征，那么就不会轻易进入临床试验，就可以节约大量的经费[6]。另外对心血管疾病等有显著疗效的复方丹七制剂中丹参的有效部位之一——丹参脂溶性成分为物质基础，选择其中代表性成分丹参酮ⅡA为研究对象，采用大鼠原位灌注模型、Caco-2细胞模型和整体动物实验模型，系统地研究丹参脂溶成分的吸收机理。结果显示，以丹参酮ⅡA为代表的丹参脂溶性成分溶解度低，透膜能力强，但吸收过程存在饱和现象，具有载体介导转运特征;不是P-糖蛋白底物。与公认P-糖蛋白抑制剂联合使用不会改善其吸收程度;与常用的吸收促进剂合用，不会显著改善其吸收，需要采用特殊的吸收促进剂。这些研究为该药口服制剂的有效研究提供了重要的参考[7]。因此在教材中应加入口服药物吸收的非线性识别方法。其实关于口服药物的非线性识别方法的理论内容在教材的非线性产生的机制部分已经阐述得很明确，如药物在吸收过程中存在吸收饱和，则药动学参数AUC随剂量的增加按低于线性比例的增加，而若药物在吸收的过程中存在饱和分泌，则药动学参数AUC随剂量的增加按高于线性比例的增加。这部分内容应在药物的非线性识别方法部分明确提出和总结，此外还应加入蛋白结合产生的非线性的识别方法。

三、《非线性药物动力学》一章中非线性产生机制应编排在其识别方法之前

新药在体内产生非线性的过程，除了消除过程外，还有吸收过程和蛋白结合过程等。存在的非线性过程不同其相应的药动学参数特征也不同。而非线性识别方法是根据药动学参数的变化特征来进行识别的，所以根据非线性产生的机制及其导致的药动学参数的变化特征是可以出初步识别非线性过程。非线性药物动力学产生的机制是最新版即第四版中加入的，这部分内容使药学工作者或学生对非线性药物动力学的认识和理解更加全面和深入，增强了药学工作者或学生的实际应用能力。在实践中新药的非线性药物动力学识别是不容忽视的。不同的非线性特征，会产生的不同药动学参数随剂量的变化特征，继而导致不同的药效或毒副作用。众所周知，非线性动力学特征的药物在临床用药中要引起重视。全面认识药物的非线性产生的机制是正确应用的理论依据。

四、《统计矩原理在药物动力学中的应用》一章中的MAT的计算公式

当吸收属于单纯的一级速率过程时，则MAT=1/ka。对于某一药物，MAT=MRTni－MRTiv，其中MRTiv是静注给药后求出的平均滞留时间，MRTni是非静脉给药后求出的平均滞留时间，该值显然与非静脉给药的剂型有关，非静脉给药的剂型（如溶液、颗粒剂、片剂和胶囊剂等）不同其值不同，那么根据MAT=1/ka，可求出不同的ka值。一般在吸收机理不变的条件下，对于同一药物ka值应是定值，显然不符合实际。而且在教材中MAT指的就是吸收步骤的平均滞留时间，其值与剂型无关，对于同一药物是定值[1-2]。因此公式 MAT=MRTni－ MRTiv，应改为 MAT=MRT溶液－MRTiv。

五、《新药药动学研究》一章中的公式

在《新药药动学研究》这一章中[1-2]，控释制剂的剂量设计部分，体内的药量Xb的计算公式X0=CssV/F不太合理，应改为Xb=CssV。其中X0代表给药剂量，Xb为体内药量。

[1]梁文权.生物药剂学与药物动力学（第3版）[M].北京:人民教育出版社，2007:8.

[2]刘建平.生物药剂学与药物动力学（第4版）[M].北京:人民教育出版社，2011:8.

[3]梁文权.生物药剂学与药物动力学（第1版）[M].北京:人民教育出版社，2000:6.

[4]徐希明，朱源，李强，沈松，沈玉萍，余江南.水飞蓟宾纳米胶束的制备及其鼠体内药物动力学研究[J].中国药学杂志，2005，40（24）:1874-1876.

[5]余敬谋，李永杰，王成润，尹寿玉，邱利焱，金一.乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物载多柔比星自聚集纳米粒的制备及其大鼠体内药动学研究[J].中国药学杂志，2010，45（4）:277-282.

[6]马伟峰，胡海英，连晓培，张正全，张振中.2-甲氧基雌二醇的大鼠在体胃肠吸收特性[J].郑州大学学报（医学版），2011，46（2）:269-271.

[7]王凌.丹参脂溶性成分吸收机理及促吸收方法研究[D].中国博士学位论文全文数据库，2007.3.13.