他汀类药物对心房颤动的影响

余 强(综述)，张大东(审校)

(上海市闵行区中心医院心内科，上海 201199)

心房颤动(房颤)是一种最常见的需要治疗的心律失常，其发生率约为0.9%，可增加血栓疾病、脑卒中、心力衰竭的发病率和病死率并影响患者的生活质量。目前的研究集中于发现房颤产生和维持的机制、预测因子及改善治疗措施的方法。近年来研究发现，炎症和氧化应激在房颤的发生和维持中可能发挥重要作用，如房颤是心脏术后最常见的并发症。多项研究表明，房颤可能由于急性炎性反应致心房结构改变而诱发[1-3]。因此，有抗氧化应激、抗炎性反应的药物，如糖皮质激素、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、非甾体类消炎药等都被证实对预防房颤的发作和复发有利，尤其是他汀类药物-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂所具有的多效性，包括抗氧化应激、抑制炎性反应、改善血管内皮功能、抑制血栓和稳定斑块等，被越来越多的证据证明具有降低房颤发生率的作用[4]。该文就近年来有关房颤与炎症的关系，尤其是他汀类药物降低房颤发生率的最新研究综述如下。

1 房颤发生和维持机制的研究

在对房颤发生和维持机制的研究中，目前有多种学说，其中多发子波折返学说和局灶激动学说得到较多研究的证实，前者主要反映了房颤的维持机制，而后者更多地反映了房颤的触发机制，这两种机制并不是相互排斥的，有时反而是共存的。

持续性房颤可能导致心房结构和功能的改变，称为心房重构，包括电重构和结构重构[5-6]。持续房颤能够引起心房电生理特性的改变，继发性的电生理改变促进了房颤的维持，形成一种恶性循环状态，即房颤致房颤现象，并提出房颤的电重构机制[7]。电重构的主要表现是心房肌有效不应期缩短，不均匀性和频率适应不良，这些改变可影响细胞内钙活动，引起异位电活动，且能稳定折返环，使房颤得以维持。心房结构重构是指心房组织结构的病理改变，可引起心肌细胞肥大、心肌细胞排列方向紊乱、心肌间质纤维化、胶原纤维重分布、肌纤维溶解、线粒体增大、肌质网碎裂等一系列病理改变。近年来，心房纤维化在房颤中的作用备受关注，房颤时反应性间质纤维化分隔肌束，而修复性纤维化替代坏死心肌细胞，干扰电连续性和减慢传导，从而促进折返或异位电活动，通过长期正反馈机制使房颤由阵发性向永久性发展[8]。

多项研究已证实，房颤的发生和发展与炎症、氧化应激、内皮功能紊乱、自主神经调节等密切相关。在动物实验中，快速心房起搏诱发房颤时，左心房的内皮一氧化氮药效率和内皮一氧化氮合酶活性明显下降，还与血管紧张素Ⅱ活性增高相关，给予拮抗血管紧张素Ⅱ活性后，不但可以防止左房扩大、心房凋亡和心房纤维化，还能减慢传导速度，这也被临床研究发现血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可有效防治部分房颤所验证[9-10]。基础与临床研究发现，包含了交感神经和迷走神经的神经节与心房复杂碎裂电位的形成密切相关，提示心脏内在自主神经系统可调节房颤的基质，对房颤具有重要的调节作用[11-12]。

2 房颤中炎症、氧化应激的作用

越来越多的证据表明，炎症、氧化应激是房颤发生、复发和持续性过程中一个重要的病理生理特征，而这也与心房炎症、心肌重构加剧相关，进一步促进了房颤的发展。在一些病理生理条件下，炎症促进了氧化应激，反之亦然，因此推断炎症、氧化应激在促进心房重构过程中相互关连。

2.1炎症与房颤 最初引起房颤和炎症相互关系被注意的现象是心脏外科手术后房颤的高发生率，Bruins等[13]首先提出房颤是一种炎性反应，他回顾分析了19例接受心脏外科术后患者血液主要的炎性因子水平的变化情况，发现白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平于术后6 h达高峰，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平为术后2～3 d达高峰，而这段时期正是房颤的发病高峰。有研究发现[14],阵发性房颤患者的CRP水平较窦房结功能正常者高，且持续性房颤患者CRP水平比阵发性房颤患者更高[15]，而且复律未成功者CRP水平较复律成功者高[16]，CRP水平与能否成功复律明显相关，CRP成为成功复律的重要决定因素。这些结果进一步支持慢性低水平炎症在房颤的发生中发挥触发作用，CRP水平升高可以作为预测房颤发生的独立因素观点。

近年来研究发现，IL-6水平在房颤患者中明显升高，可反映房颤患者炎性反应的强弱，Rolden等[17]研究了191例永久性房颤患者发现,其血浆中IL-6水平显著高于对照组。王晓波等[18]研究发现，房颤患者血浆中IL-6水平显著高于对照组，且非阵发性房颤组IL-6水平高于阵发性房颤组，表明IL-6水平的增高与房颤有关，并且与房颤的持续时间有关，提示炎症可能参与了房颤的发生、发展过程。

血管紧张素系统近年来已被证实与房颤有密不可分的关系，房颤患者心房组织的血管紧张素Ⅱ受体直接参与房颤的心房重构，也可促进炎性因子的表达，反之，炎性因子同样促进血管紧张素Ⅱ的表达，促进心房结构重构。

2.2房颤与氧化应激 多种因素，如药物、饮酒、中毒、放射线等都能导致氧化应激，其中快速起搏也可能是一种促氧化刺激，氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡而倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，体内高活性分子，如活性氧类(reactive oxide species，ROS)和活性氮自由基的氧化程度超出氧化物的清除能力，从而导致组织损伤。Mihm等[19]最早研究证实，慢性房颤患者在心脏术后右心耳活组织检查发现其心房肌存在实质性氧化损失，通过氢氧根和过氧化亚硝酸盐介导的氧化修饰作用于心房的肌原纤维，形成硝基酪氨酸和羟基蛋白，从而可能影响心房电重构和结构重构。Dudley等[20]通过快速心房起搏引起猪发生房颤，测得左心耳还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶增高，NADPH氧化酶被认为是血管内生成ROS的主要酶体，是产生血管过氧化物的主要来源，因其所产生的ROS在人体纤维化的心房中是升高的，提示ROS和心房电重构、结构重构一样可能在心房氧化损伤中起重要作用[21]。

3 他汀类药物的多效性与房颤

他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，能通过阻断肝脏胆固醇合成，有效降低低密度脂蛋白胆固醇，除降脂作用外，还有改善血管内皮功能、抑制炎性反应、抗氧化应激、稳定斑块及抑制血栓形成等作用，称为他汀的多效性，从而对以动脉粥样硬化为病理基础的心血管疾病发挥很好的防治效果。而近年来他汀类药物被越来越多的证据证明具有降低房颤发生率的作用[1-4]，其确切机制目前尚未明确，其调脂以外的作用可能是影响房颤发生、发展的机制。

3.1抑制炎性反应 他汀类药物可通过抑制炎性细胞功能并抑制细胞因子的作用而发挥抗炎作用。许多大型临床试验显示，他汀类药物治疗可以有效地降低CRP水平，PRINCE研究结果表明,一级预防队列中试验组与对照组相比可减少CRP中位数水平达16.9%，其基线低密度脂蛋白胆固醇水平与CRP水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应[22]；CARE试验表明，经过5年治疗后,普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%，这种改变与低密度脂蛋白胆固醇降低水平无关，提示他汀类药物可有效地减轻系统性炎性反应[23]。此外，他汀类药物同样可以减少炎性因子的产生，如肿瘤坏死因子α、IL-6、血清淀粉样蛋白A等[24-25]。总之，抑制炎性反应作用可能是他汀药物治疗及预防房颤的作用机制之一。

3.2抗氧化应激 他汀类药物能阻断鸟嘌呤核苷三磷酸家族成员，如Rho家族蛋白A和 Ras相关的C3肉毒素底物1的活性，而Rac1是下调的NADPH氧化酶的必须组成部分，该酶是心肌细胞ROS的主要来源[26]。临床上用来降低胆固醇的一种他汀类药物阿托伐他汀被发现可以使自发性高血压大鼠主动脉NADPH氧化酶1信使核糖核酸(mRNA)表达下调，并能上调主动脉过氧化氢酶mRNA，还可抑制主动脉Rac1的易位而影响NADPH氧化酶的活性，进而减少NADPH相关的氧化应激损伤所造成的心肌细胞氧化损伤，从而产生抗氧化应激的保护作用[27]。另一个动物实验也表明，用他汀治疗阻断Rac1活性，其房颤发生率降低50%[28]。有临床研究证实[29]，预先他汀治疗的冠状动脉旁路移植术患者较未用他汀者右心房心肌组织中的Rac1活性明显下降。

3.3改善神经内分泌调节作用 有证据表明,血脂异常与肾素血管紧张素系统相互作用，升高的低密度脂蛋白胆固醇可增加血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ACEⅡ)活性[30-31]。Yagi等[32]发现,ACEⅡ灌注造成左心房扩大、间质纤维化、心肌细胞肥大和房颤发生率增加，而匹伐他汀和自由基清除剂可以抑制这些变化。临床已证明,在心脏超负荷、房颤时，血液循环和心肌局部中的肾素-血管紧张素系统均被激活，ACEⅡ则起关键作用，因此阻断ACEⅡ的作用尤其重要。近年来他汀类药物已被证实能够抑制ACEⅡ介导心肌肥厚和纤维化，同时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信号转导途径，包括RhoA家族中小GTP结合蛋白活性的下调[33]。

3.4改善内皮功能 内皮功能损伤可能是房颤发生的原因之一。心房肌缺血时可能会发生房颤，而提高一氧化氮合酶的表达和功能，可以使心肌获得快速的缺血/再灌注，从而防止房颤的发生[34]。近年不断有研究数据显示[35-36]，房颤与内皮细胞功能受损有关，而且心内膜一氧化氮合酶的表达和心房一氧化氮生物利用度下降都直接参与房颤病理发展过程。他汀类药物可以改善一氧化氮合酶表达和功能，改善内皮细胞功能，改善心肌灌注，从而预防房颤发生的风险[37-38]。

3.5稳定动脉粥样斑块 有证据显示，动脉粥样硬化疾病与房颤有很强的相关性[39]。他汀类药物可以从多方面发挥稳定斑块的作用，在稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位，他汀类药物主要通过减轻单核细胞/巨噬细胞浸润，减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，抑制巨噬细胞及平滑肌细胞合成、分泌基质金属蛋白酶，使斑块趋于稳定，减少冠状动脉事件的发生；减少脂核中脂质，使斑块的脂质核心面积缩小，增加斑块机械性稳定；抑制内皮细胞表达内皮选择素和细胞间黏附分子1，减轻斑块内炎性反应。巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶可以削弱纤维帽，从而使不稳定斑块破裂而导致冠状动脉事件的发生，在培养的巨噬细胞中，氟伐他汀可以降低基质金属蛋白酶的活性约60%[40]。Young-Xu等[41]最早发现，他汀类药物对冠心病患者有独立于调脂作用外的预防房颤发生的作用，对449例(其中263例使用他汀类药物)稳定性心绞痛患者进行研究，平均随访44个月,结果显示，使用他汀者房颤风险显著下降，并且存在明确的量效关系。

4 结 语

目前的研究集中于房颤产生和维持的机制及预测因子和改善治疗措施的方法。近年研究发现,房颤产生和维持与炎症、氧化应激等机制具有相关性，而正是由于他汀类药物的多效性，使他汀类药物被越来越多的证据证明具有防止房颤发生和维持的作用。当然，他汀类药物对房颤的作用机制仍未明确，结果还存在争议，仍需大样本的前瞻性多中心研究加以证实。

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