浅谈中药联合放、化疗治疗恶性肿瘤

张彦萍(综述)，张秋宁，王小虎(审校)

(1.甘肃中医学院，兰州730000； 2.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 3.甘肃省肿瘤医院放疗科，兰州730050)

肿瘤严重地威胁着人类的健康，近年来全球癌症患病率急剧上升。2010年全国癌症新发病例3 093 039例(男性1 807 921例，女性1 285 118例)，其中城市地区新发病例数1 699 483例，占54.95%；农村地区1 393 556例，占45.05%[1]。攻破肿瘤迫在眉睫。目前，肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗、生物免疫治疗等为主，且疗效还有待进一步提高。单纯应用现代医学治疗可引发严重的副作用，严重影响患者的生活质量。近年来大量研究表明，中药配合化疗、放疗可明显降低抗肿瘤治疗时的毒性反应，提高患者的生活质量[2-3]。现总结中药联合放化疗在肿瘤治疗中的作用及机制。

1 目前中药抗肿瘤机制的研究

中草药、植物药等天然产物中含有非常丰富的生物活性物质，随着研究技术的发展，天然产物中各个有效成分已被成功提取，其在抗癌中的作用越来越受到医药界的重视。近年来，从天然产物中寻找毒副作用小、作用独特的抗肿瘤药物及抗肿瘤辅助药物的工作已取得了一系列成果，对其抗肿瘤机制的研究也有了更深一步的认识。中药主要从以下几方面抗肿瘤：①促进肿瘤细胞凋亡；②提高机体免疫功能；③抑制肿瘤血管生成；④逆转肿瘤细胞的多药耐药性；⑤抗癌抗突变[4]。

2 中药联合化疗治疗肿瘤

2.1化疗不良反应 化疗是当前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，化疗药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时也损伤了机体正常的组织细胞，毒性作用较大。对各个脏器的毒性作用以及骨髓抑制(其中以白细胞，特别是中性粒细胞减少出现最早且最常见，其次是血小板减少，外周红细胞数及血红蛋白量下降相对较少)是提高化疗疗效的主要障碍。

铂类药物的亲核氨基可作用于水分子，并产生自由基，导致细胞膜、线粒体膜等多种生物膜损伤，其毒性在临床上表现为肾小球滤过率下降，血尿素氮、血肌酐、N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶升高以及蛋白尿、管型尿、少尿及血尿等[5]。康红钰等[6]研究发现，灯盏花素能够显著降低血肌酐、血尿素氮及肾皮质丙二醛的水平，并提高超氧化物歧化酶的活性。张新华等[7]采用中药配合化疗治疗消化道肿瘤，并观察化疗后的毒性反应发现：中药配合化疗可以明显减轻胃肠道反应(胸脘瞒闷、厌食、恶性、呕吐等)及骨髓抑制，起到减毒增效的作用。刘红卫等[8]对32例妇科恶性肿瘤化疗后白细胞下降的患者进行研究发现，服用八珍汤后，患者白细胞升高率达93.75%，并减低了毒性作用，明显增强化疗效果。

肿瘤的生长过程是对机体的一种消耗。肿瘤可分泌毒素、免疫抑制因子等，使机体的免疫平衡被打破，免疫功能受损，CD4下降，CD8升高，CD4/CD8比值降低，而化疗可使免疫功能进一步受损[9]。研究证实，一些中药及其有效成分可激活B细胞、T细胞、巨噬细胞、杀伤性T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞等免疫细胞，还能促进白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-2、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤坏死因子等的生成，进而提高机体对肿瘤的抵抗能力，抑制肿瘤细胞生长，延缓病情发展[10]。刘静等[11]通过循证医学总结，健脾中药配合化疗可升高大肠癌患者血清中CD3、CD4/CD8比值、自然杀伤细胞数量，从而起到提高患者免疫功能的作用。徐蔚杰等[12]研究发现，益气养阴中药联合化疗可改善中晚期非小细胞肺癌的疾病控制率、新转移灶发生率、患者体质量和体力状况，其效果显著优于单纯化疗组。柴旺等[13]观察黄芪多糖对B16-F10荷瘤鼠髓样抑制细胞免疫活性的影响发现，适当浓度的黄芪多糖可通过降低髓样抑制细胞的比例，抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL-10的分泌和肿瘤生长。尹毅霞等[14]报道，将苦参素与顺铂联合作用于肝癌SMMC-7721细胞，并与单纯化疗组相比，其能显著抑制肝癌SMMC-7721细胞的增殖，增加细胞凋亡率，且Fas与胱天蛋白酶3 信使RNA的表达水平明显上升。黄波等[15]在研究川芎嗪联合顺铂对小细胞肺癌NCI-H446细胞凋亡的影响时发现，川芎嗪通过降低Bcl-2蛋白的表达、增强p53蛋白的表达，而增加细胞凋亡率。丹参酮ⅡA与氟尿嘧啶均有抑制人乳腺癌巨噬细胞趋化因子7细胞增殖的作用；当联用时，Bcl-2蛋白表达下调、Bax蛋白表达上调，从而增强巨噬细胞趋化因子7细胞的凋亡[16]。

2.2改善化疗患者的生活质量 应用化疗药治疗几个周期后，肿瘤患者出现机体免疫力下降，并伴有发热、恶心、呕吐、脱发、食欲下降、抑郁等症状，而联合中药治疗可减轻上述症状，改善患者的生活质量。姜建伟等[17]发现，在化疗基础上加中药可以降低因化疗而引起的发热，增加患者的食欲，降低患者焦虑、恐惧、抑郁等心理障碍的发生率，明显提高患者的生活质量。朱惠蓉等[18]研究表明，正得康胶囊可以明显提高恶性肿瘤恶液质患者的生活质量，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能，改善疲倦、恶心、呕吐、疼痛、失眠、呼吸困难、食欲丧失、便秘腹泻等症状。

3 中药联合放疗治疗肿瘤

放射线作用于生物体时，生物效应首先发生在细胞内，靶分子是细胞核，放射线的电离作用可产生有机自由基(RH-)使细胞核中的DNA物质发生化学变化，出现碱基破坏，酶损伤，DNA单链、双链断裂或交联；射线作用到靶分子周围的水分子，可使水分子电离或激发而产生活性很强的羟自由基(OH-)，其弥散到靶分子而使之受到上述损伤[19]。放射线在损伤肿瘤细胞的同时，也会一定程度的损伤正常组织，影响放疗效果。中药联合放疗治疗肿瘤具有多靶点、多效性的特点，其一方面可以增强放疗的敏感性；另一方面可整体调节机体，加强对正常组织的保护，防止肿瘤转移和复发。

3.1中药的放疗增敏效应 中药的放疗增敏作用机制为：①改善血液循环及组织的氧供；②增强对肿瘤细胞DNA的损伤，抑制受损乏氧细胞修复；③调节细胞周期，提高放射敏感性；④增强机体的免疫机能，辅助增敏和防护[20]。黄梅等[21]研究发现，含有酚类(山茱萸、金银花、当归、川芎、紫苏)、黄酮类(银杏、黄芪、紫苏、槲寄生、甘草、枸杞子、丹参、红花、广枣、葛根、槐根、沙棘、一枝蒿、毛鱼藤)、皂苷类(人参、西洋参、党参、竹节参、三七、刺五加、短毛五加、黄芪、大豆、甘草、绞股蓝、黄山药、红景天、酸枣、灯盏花、白芍、七叶、柴胡、苦瓜、虎杖)的中药都具有较强的清除自由基、抗氧化、保护心脑血管的作用。莪术油、川芎嗪、川红注射液、通窍活血汤等具有扩张血管、改善微循环、破坏肿瘤组织纤维蛋白聚集、降低血液黏稠度的作用，其通过提高瘤体的氧效值，改善乏氧细胞的放射敏感性[22-23]。王崇道等[24]研究发现，“三生养阴饮”能显著抑制辐射所致的过氧化物水平的升高。中药马蔺子的提取物——马蔺子甲素有显著的放射增敏效果，其能提高经过30 d全身照射小鼠的存活率，增加骨髓中的有核细胞，且具有一定的放射防护作用[25]。寇炜等[26]研究发现，红芪超滤物对人肝癌HepG2细胞具有辐射增敏作用，其可能通过下调存活蛋白信使RNA的表达而促进细胞凋亡。

3.2中药的辐射保护效应 肺是辐射的中度敏感器官，约70%的肺癌患者需要放射治疗，而放射性肺损伤是其主要并发症，辐射早期(1～3个月)表现为放射性肺炎，晚期(6个月)表现为放射性肺纤维化[27]。可导致纤维化的细胞生长因子，包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、纤维母细胞生长因子β、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、表皮生长因子、IL-1、IL-6、血小板源性生长因子、巨噬细胞生长因子以及纤维连接素[28]。夏德洪等[29]报道，黄芪能够降低放疗后血浆中TGF-β和IL-1的表达水平，抑制放疗后肺弥散功能的恶化，起到防治放射性肺损伤的作用。李广虎等[30]研究发现，当归、丹参酮ⅡA通过降低纤维化病变、羟脯氨酸水平以及TGF-β1的表达防治放射性肺损伤[31]。加味麻杏石甘汤、麦门冬汤、清燥救肺煎剂、复方苦参注射液等可预防放射性肺损伤的发生，其作用机制与抑制肺组织TGF-β、TNF-ɑ、IL-1的表达有关[32-35]。中医药通过抑制细胞因子的释放，减轻其介导的炎性反应，防治放射性肺损伤的发生。史建军等[36]对90例鼻咽癌患者进行研究发现，采用中药配合放疗比单纯放疗能更明显的减轻放疗所引起的口腔炎，而不增加其他毒副作用。方向东[37]对100例Ⅲ～Ⅳa期局部晚期鼻咽癌患者进行研究发现，与单纯放疗组相比，痰热清配合放疗组能显著降低急性放疗Ⅱ级以上放射性口腔黏膜炎及口干的发生率。马建萍等[38]对90例宫颈癌患者行放射治疗时发现，单纯放疗时急性放射性直肠炎的发生率为64.4%，而慢性为11%；配合中药外用患者急性放射性直肠炎的发生率为37.8%，而慢性为2%；董晶等[39]对86例宫颈癌放疗患者进行分组研究发现：单纯放射治疗时，放射性直肠炎的发生率为28.2%；而中药复方保留灌肠配合放疗时放射性直肠炎的发生率7.5%。不论外用还是灌肠都体现了中药对正常组织的保护作用。

4 展 望

中医认为机体是一个有机整体，要从整体出发治疗疾病。现代医学对肿瘤的治疗针对的是癌细胞而忽略了机体是一个有机整体，其在杀死肿瘤细胞的同时，也损伤了人体正常的细胞组织，治疗过程中患者对肿瘤的恐惧心理也加速了疾病的发展。中药在肿瘤的治疗、预防及现代医学治疗肿瘤带来的副作用方面显现出了独特的优势。中西结合治疗肿瘤讲究个体化治疗，在辨病与辨证相结合的治疗原则下，采用中医与西医相结合的方法，各取所长，相互补充，以改善肿瘤患者的生存质量，延长患者生存期，提高生存率。临床研究证实，辨证使用引经药可增强抗肿瘤药物的药效，并能够取得事半功倍的效果[40]，而肿瘤的靶向治疗具有针对性强、对正常组织损伤小、不良反应等特点，其能使治疗药物或射线直达病灶，这与中药的“归引”理论相似。随着科学技术的不断发展，对中药成分提取技术的不断提高，中药必将在抗肿瘤方面发挥更好的优势。

[1] 陈万青,张思维,曾红梅,等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤,2014,23(1):1-10.

[2] 侯炜,周雍明.中医药在肿瘤放射治疗中的作用与展望[J].世界科学技术-中医药现代化,2009,11(5):742-746.

[3] 王冬娜.中药对恶性肿瘤化疗减毒作用的研究进展[J].时珍国医国药,2008,19(1):242-243.

[4] 梁欣娜,张兴燊,滕红丽.中药及其有效成分抗肿瘤作用研究[J].时珍国医国药,2013,24(1):119-122.

[5] 张培,吕蒙莹,刘劝,等.中药对铂类抗肿瘤药物的减毒增效作用研究进展[J].药学进展,2013,37(5):207-214.

[6] 康红钰,任亮,张印坡,等.灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验[J].肿瘤防治研究,2012,39(2):154-156.

[7] 张新华,耿梅.中西医结合预防消化道肿瘤化疗毒副反应效果观察[J].现代中西医结合杂志,2012,21(12):1315-1316.

[8] 刘红卫,熊咀英,漆满华.中西医结合治疗妇科恶性肿瘤化疗后白细胞下降疗效观察[J].中医临床研究,2012,4(24):85-86.

[9] 刘振华.肿瘤预后学[M].北京:北京科学技术出版社，1995:19.

[10] 张静,单保恩.中药抗肿瘤的免疫学调节作用和作用机制研究进展[J].中国免疫学杂志,2006,22(4):385-388.

[11] 刘静,朱琦.健脾中药联合化疗改善大肠癌患者免疫功能的系统评价[J].中国中医药信息杂志,2009,16(12):104-106.

[12] 徐蔚杰,孙慧莉,李和根,等.益气养阴方联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌30例[J].肿瘤学杂志,2009,15(8):725-727.

[13] 柴旺,何小鹃,朱军璇,等.黄芪多糖对B16-F10荷瘤鼠髓样抑制细胞免疫活性的影响[J].中国中医基础医学杂志,2012,18(1):63.

[14] 尹毅霞,黄赞松,周喜汉,等.苦参素与顺铂联合应用诱导肝癌SMMC-7721细胞凋亡及其机制[J].辽宁中医杂志,2008,35(9):1284-1286.

[15] 黄波,郎贤平,王晓东.川芎嗪顺铂对人小细胞肺癌NCI-H446细胞凋亡的影响及机制探讨[J].山东医药,2011,51(18):5-6.

[16] 文洁,徐立春.中药单体联合西药对肿瘤细胞凋亡的影响[J].中国医药导报,2013,10(3):40-42.

[17] 姜建伟,何福根,芦柏震.中药配合化疗改善晚期恶性肿瘤患者的生活质量[J].江西中医药,2010,41(328):58-59.

[18] 朱惠蓉,吴丽英,杨琼,等.正得康胶囊改善恶性肿瘤恶液质患者生活质量的临床观察[J].中华中医药学刊,2013,31(5):1029-1031.

[19] 顾曦,戴安伟.中药配合肿瘤放射治疗及增敏的现状与发展[J].辽宁中医药大学学报,2013,15(7):262-264.

[20] 孙艳红,沈玉梅.中药对肿瘤放射治疗增敏作用的研究进展[J].上海中医药杂志,2007,41(6):82-84.

[21] 黄梅,王学军,杨凯.中药抗氧化成分及抗氧化活性的体外评价方法[J].重庆科技学院学报：自然科学版,2006,8(3):109-112.

[22] 邬晓东,史建军,刘锦全,等.中药放疗增敏散对鼻咽癌放疗增敏作用的临床观察[J].中国中西医结合杂志,2002,22(8):629.

[23] 耿长新,曾昭冲,王吉耀，等.多烯紫杉醇在体内时肝癌的抑制和放射增敏作用[J].中华肝病杂志,2005,13(1):60-61.

[24] 王崇道,强亦忠,崔凤梅,等.中药方剂“三生养阴饮”的抗氧化和清除自由基作用[J].工业卫生与职业病,2001,27(6):359-361.

[25] 沈瑜,糜福顺.肿瘤放射生物学[M].北京:中国医药科技出版社,2002:270.

[26] 寇炜,李应东,刘凯,等.红芪超滤物对人肝癌HepG2细胞辐射敏感性的影响[J].中国中西医结合杂志,2013,33(2):220-224.

[27] 苏奕欣.放射性肺损伤的中西医治疗进展[J].医学理论与实践,2013,26(16):2131-2133.

[28] Chen Y,Rubin P,Williams J，etal.Circulationg IL-6 as apredictor radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(3):641-648.

[29] 夏德洪,奚蕾,沈伟生,等.黄芪对放射性肺损伤干预作用及对 TGF-β1、IL-1表达影响的研究[J].中国中药杂志,2010,35(8):1079-1081.

[30] 李广虎,李志平,徐泳,等.丹参酮IIA对对放射性肺纤维化防治作用的实验研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2006,15(1):50-54.

[31] 谢丛华,周云峰,彭纲,等.当归调控放射性肺损伤TGF-β1表达水平的研究[J].中华放射医学与防护杂志,2005,25(2):143-144.

[32] 王珏,李永强,张卫平,等.加味麻杏石甘汤防治放射性肺损伤的临床研究[J].天津中医药,2011,28(5):377-378.

[33] 刘建军,康国强,白秀丽,等.麦门冬汤对放射性肺损伤大鼠肺组织TGF-β、TNF-ɑ表达的影响[J].光明中医,2012,27(4):677-680.

[34] 夏德洪,奚蕾,沈伟生,等.清燥救肺煎剂对放射性肺损伤的干预作用及对TGF-β、IL-1的影响研究[J].中国药房,2010,21(15):1421-1423.

[35] 姚艳春.复方苦参注射液对肺癌患者放射治疗后肺损伤的干预作用[J].中国冶金工业医学杂志,2010,27(3):308-309.

[36] 史建军,邬晓东,刘锦全,等.中药增敏散配合放疗治疗鼻咽癌的疗效观察[J].国际医药卫生导报,2004,10(24):4-5.

[37] 方向东.痰热清联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察[J].中国医药指南,2013,11(24):281-282.

[38] 马建萍,赵仁,何剑莉,等.中药制剂直肠外用防治宫颈癌放疗所致放射性直肠炎的临床研究[J].宁夏医科大学学报,2011,33(12):1147-1149.

[39] 董晶,赵西侠,舒瑾.中药保留灌肠预防宫颈癌放射性直肠炎的临床观察[J].现代肿瘤医学,2012,20(7):1421-1423.

[40] 朱建军.中药冰片在中药治疗中风失语症中的增效作用探讨[J].南京大学学报：自然科学版,2004,20(6):341-343.