糖尿病肾病治疗新进展

朱志标(综述)，肖阳娥(审校)

(广州军区广州总医院附属一五七医院综合内科，广州 510510)

研究发现，全世界的糖尿病肾病发病率及所需的治疗费用持续增长，预计到2025年，全球糖尿病治疗费用将达380百万美元[1]。以发病机制为依据，在糖尿病肾病发展过程中，初治的治疗应该是严格控制高血糖(糖化血红蛋白<7.0%)[2]。此外，由于血脂异常可以促进微血管损害，白蛋白尿的发展及糖尿病肾病，建议糖尿病患者降脂目标为低密度脂蛋白胆固醇<100 mmol/L(高风险者<70 mmol/L)[3]。同时，吸烟可增加糖尿病大、小血管并发症的风险，对糖尿病肾病的风险更大，因此糖尿病患者应尽早戒烟。

良好的血糖控制不但可以改善肾小球滤过率，而且可以减少微量白蛋白尿及延缓糖尿病肾病的进展。胰腺移植后长期血糖正常可逆转糖尿病肾病病变[4-5]。然而，用胰岛素和口服降糖药强化降血糖可能出现严重性低血糖，使合并有心血管疾病患者的病死率增加。需要谨慎监测糖化血红蛋白，或许将糖化血红蛋白维持在7%左右更为合适[5]。

1 1型糖尿病的治疗进展

1型糖尿病患者血糖控制常常要使用外源性胰岛素。速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素等)容易很快被吸收，可在进食时使用以控制餐后高血糖。长效胰岛素类似物(甘精胰岛素等)试图仿真低峰的基础胰岛素释放，减少低血糖事件[6]。

通常建议需要肾移植或已行肾移植的1型糖尿病患者进行胰腺移植。有研究建议，2型糖尿病终末期肾病患者进行肾胰联合移植[7]。单独胰腺移植常用于伴有或胰岛素治疗后不可控制的代谢并发症的1型糖尿病患者。然而，胰腺和胰岛细胞移植能独立提供胰岛素的时限，重大外科手术风险，长期免疫抑制的风险不明，仍然是进行移植时需要考虑的重点问题[8]。

现正在积极进行研究，评估不同干细胞如何被促使为β细胞，并拥有胰岛功能，自身免疫及免疫抑制，这为长期控制血糖和预防糖尿病肾病提供可能的治疗方案[9]。

2 2型糖尿病的治疗进展

2型糖尿病患者在需要胰岛素治疗前可口服降糖药。糖尿病肾病患者要慎用，在肾功能不全尤其是肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2) (3期或以上)时，要注意低血糖风险。慢性肾脏病患者的低血糖风险增加，要避免使用第一代磺酰脲类药物。双胍类也相似，应该避免用于肾小球滤过率下降的患者，以免增加乳酸性酸中毒的风险。噻唑二烷酮类是胰岛素增敏剂，刺激核激素受体γ以减少胰岛素抵抗。噻唑二烷酮类通过减少微白蛋白尿可能有益于糖尿病肾病[10]。然而，噻唑二烷酮类可以导致水钠潴留，肝炎及体质量增加，且可能导致骨吸收高于骨形成，预防2型糖尿病患者或骨折高风险者发生骨折非常重要[11]。

新型口服药物为氯茴苯酸类化合物、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂及非口服降血糖药物(如胰高血糖素样肽1类似物、糊精类似物等)，它们在糖尿病肾病的效果尚不明确。而在慢性肾脏病3期或以上的严重患者，这些新药除二肽基肽酶Ⅳ抑制剂外要避免使用。

另一个潜在控制血糖的靶位是减少肾脏近端小管葡萄糖重吸收，用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂选择性阻止肾的心尖近端钠-葡萄糖协同转运蛋白2，促使糖尿以降低血糖[12 ]。这些抑制剂无直接刺激胰岛素释放作用，因此没有提高细胞的葡萄糖摄取和随后小管细胞的葡萄糖毒性[13]。动物实验表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可改善血糖，无促胰岛素分泌，低血糖或体质量增加的作用[14]。

3 糖尿病与他汀类药物

糖尿病患者具有典型高三酰甘油，低密度脂蛋白胆固醇血症。他汀类药物仍然是糖尿病患者达到低密度脂蛋白目标的一线治疗药物。三酰甘油脂类产生氧化的低密度脂蛋白和非酯化脂肪酸，从而增加活性氧类的产生，导致蛋白质氧化，脂肪氧化，糖化产物通过在细胞外基质合成的糖化终产物受体和释放前炎性细胞因子发挥作用[15]。

他汀类药物通过减少炎性趋化因子(如单核细胞趋化蛋白1、细胞间黏附分子1等)发挥抗炎作用。有研究表明抗氧化剂可以影响肾小管和系膜细胞，减轻糖尿病肾病[16]。另有研究表明，他汀类药物可以减少微量白蛋白尿[17]。在一项有关阿托伐他汀的大样本随机对照研究显示，对糖尿病白蛋白尿发生率或白蛋白尿的影响，他汀组与未用他汀组无明显差异，但他汀治疗组对肾小球滤过率有一定优势[18]。降血脂药物(如非诺贝特)通过刺激核激素受体α活化，对低密度脂蛋白胆固醇的减少作用不明显，而显著减少三酰甘油和增加高密度脂蛋白胆固醇，发挥临床作用。临床研究支持非诺贝特具有显著降低微量白蛋白尿及进展为大量白蛋白尿的作用[19]。

4 糖尿病与高血压

糖尿病患者良好的血压控制(收缩压目标<130 mm Hg)可以减少微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生。此外，可以改善视网膜病变[20]。研究已表明,1型糖尿病和2型糖尿病患者使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)阻断剂，单用或联合应用RAAS阻断剂可以减少肾小球囊内压，从而减少尿蛋白排泄[21]。

5 糖尿病与肾损害

对于有心血管疾病的患者应谨慎使用RAAS药物联合治疗，其可以增加心血管事件和肾损害风险[22]。同样，RAAS药物用于肾功能不全的糖尿病肾病患者，需要严格监测血压及电解质。此外，RAAS药物有致畸的风险，禁用于孕妇。1型糖尿病和2型糖尿病患者用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂类药物，可以显著延缓肾脏疾病进展。同样，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂有改善糖尿病视网膜病变的作用，但在该药作为糖尿病肾病初级预防用药时，血压正常的1型糖尿病患者，肾活检时很少发现肾小球改变[23]。此外，血压正常的1型糖尿病和2型糖尿病患者使用血管紧张素受体拮抗剂将近5年，结果对肾脏疾病发展及微量白蛋白尿无影响[24]。

体质量增加可能独立影响2型糖尿病患者蛋白尿的增加。因此，对超重的糖尿病患者，控制体质量仍然是一个重要目标[25]。研究发现，减肥能显著减少糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄。然而，许多降糖药物(如胰岛素、磺酰脲类药物等)可以增加患者的体质量。因此，使用降糖药物时要考虑对患者体质量的影响问题[26]。

抑制糖基化终产物形成有利于减少糖尿病肾病发病过程中后继的糖基化终产物沉积、炎症、氧化应激等。已酮可可碱的抗炎作用有利于减少糖尿病蛋白尿。然而，还需要进行大样本临床试验评价确定它在糖尿病肾病中的效能[27]。三萜类化合物是一种抗氧化炎症调节因子，作用于核因子Nrf2，Nrf2控制解毒酶的产生，在一项多中心、双盲对照研究中，三萜类化合物能显著提高患者的估算肾小球滤过率，降低血尿素氮、血磷和尿酸，表明三萜类化合物是一种很有前途的治疗糖尿病肾病的药物[28]。

转化生长因子β在鼠类糖尿病肾纤维化中发挥重要作用，抗纤维化剂不同于RAAS抑制剂及血管紧张素转化酶抑制剂，吡哆胺降低转化生长因子β介导肾纤维化的作用仍在研究中[27]。抗纤维化剂，如吡非尼酮，为胶原合成抑制剂，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。有报道表明，其为治疗显性糖尿病肾病有前途的制剂[29]。

据报道，内皮-间叶细胞通路抑制剂可减缓动物糖尿病肾病的发展，认为其是一个导致早期糖尿病肾病发展的新通路，使用抑制该通路的药物可能是延缓糖尿病进展及其并发症的另外一条途径[30]。血管内皮生长因子刺激肾小球的肥大，与尿蛋白排泄增多有关。基础研究已表明，血管内皮生长因子抑制剂可以延缓糖尿病肾病的进展[31]。

有报道称，葡萄糖胺聚糖类(舒洛地特)治疗糖尿病肾病可明显减少白蛋白尿[32]。内皮素受体拮抗剂(阿曲生坦、阿伏生坦)可减少蛋白尿，可能改善糖尿病患者的预后[33]。另一项研究表明，在2型糖尿病患者的标准治疗中加入阿伏生坦可减少患者蛋白尿和显性肾病，但会导致显著的液体潴留和充血性心力衰竭。从短期作用来看，内皮素拮抗剂阿伏生坦可减少蛋白尿，但尚不明确这种作用是否可以防止肾功能的进行性减退[34]。还有报道称，脉冲式静脉输入胰岛素对糖尿病肾病具有明显效果，可以预防、延缓甚至逆转糖尿病肾病的发展[35-36]。

6 小 结

糖尿病肾病的早期诊断，有效控制血糖、血压和体质量及调节血脂在减缓糖尿病肾病发展方面仍然非常重要。随着对糖尿病肾病机制理解研究的深入，各种预防、延缓及逆转糖尿病肾病的治疗方法不断出现，但只能部分地保护肾功能。晚期糖化终产物抑制和裂解剂、氨基葡聚糖、抗纤维化剂及某些抗炎药物等正成为目前研究的热点。针对糖尿病发病机制的各个环节进行综合治疗是今后努力的方向。一些传统的治疗，如脉冲式静脉输入胰岛素治疗及中医中药治疗不可忽视；寻找一种预防、延缓或逆转糖尿病肾病的综合治疗方法显得尤为重要。

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