心房颤动抗凝治疗的研究进展

周家裕(综述),郭新贵(审校)

(复旦大学附属华东医院心血管内科，上海 200040)

随着社会的老龄化，心房颤动(房颤)患者亦逐年增加。患者主要为60岁以上人群，80岁以上老人的患病率高达7.5%[1],是临床上最常见的心律失常。房颤是脑卒中的一项独立危险因素，研究证实，房颤相关脑卒中风险达普通人群的5倍,约25%的缺血性脑卒中来源于房颤[2]。未接受抗凝治疗的房颤患者缺血性脑卒中的年发病风险为5%[3]，且随年龄增加，80岁以上患者发病风险可达23.5%[4]，由房颤导致的卒中病死率、致残率、复发率远比其他疾病高[5]。欧洲心脏病学学会更将抗凝治疗列为房颤治疗之首要[6]，由此可见，预防脑卒中及系统性栓塞的发生是房颤管理的重点。

1 房颤血栓形成机制

目前认为房颤血栓产生的主要原因有：左心房血流受阻、左心房内膜受损或功能异常以及凝血功能亢进[7]。左心房收缩功能异常、左心房因病变时间长而发生结构上的进行性改变,均可导致心房血液流动受阻；心房重构、心房进行性扩张、心内膜暴露等原因均可导致左心房内膜受损；房颤患者血液中的生长及炎性因子异常改变，可活化血小板及其他凝血成分，导致凝血功能亢进；基于上述因素驱动了房颤患者血栓的形成[8]。

2 房颤患者的血管栓塞及抗凝出血风险评估

2006版的欧洲心脏病学学会房颤指南推荐使用CHADS2(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke or transient ischemic attack)评分法评估房颤患者卒中和血管栓塞风险，分数越高表示风险越高[9]。2010年欧洲房颤指南认为，CHADS2评分法尚不够全面，故引入CHA2DS2-VASC(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism,Vascular disease,Age65-74years old,Female)评分法，从主要危险因素(既往曾发生脑卒中、短暂性脑缺血、血栓史及年龄﹥75岁，均为2分)和次要危险因素(高血压、糖尿病、心力衰竭、女性、年龄65～74岁及血管疾病，均为1分)进行评分；CHA2DS2-VASC积分≥2分的患者应口服抗凝药物；积分=1分亦推荐服用抗凝药物[1]。同时，指南推荐房颤患者在抗凝治疗前可用HAS-BLED(Hypertension,Abnormal renal/liver function,Stroke,Bleeding history,Labile international normalized ratio,Elderly,Drugs/alcohol concomitantly)积分系统作简单的出血风险评估，可助患者及时纠正未被控制的危险因素，但HAS-BLED评分不能作为停用抗凝药物的依据[10]。

3 抗血小板聚集药物

目前临床上最常用的抗血小板聚集药物有阿司匹林及氯吡格雷，此类药物在防治房颤患者卒中方面的价值一直备受争议。阿司匹林虽可降低房颤患者脑卒中风险，但有效性远不如华法林[11]。据ACTIVE(Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)研究显示，单独应用氯吡格雷或阿司匹林在预防脑卒中发生方面均不如华法林，联合用药虽可减少脑卒中发生率28%，但相对存在更高的出血风险；同时服用氯吡格雷和阿司匹林在预防脑卒中发生方面优于单独服用阿司匹林，但患者的出血风险亦明显增加；对于高危房颤患者而言，抗血小板聚集药物的疗效及安全性均不理想；因此，目前指南建议阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗仅用于不适合服用口服抗凝药物的患者，且不能替代抗凝药物在高出血风险患者的治疗[12-13]。

4 维生素K拮抗剂

华法林是最早用于房颤治疗的抗凝药物，主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥作用，这些凝血因子主要在肝脏内生成并通过细胞色素P450代谢；另外，根据5项非瓣膜性房颤患者血管栓塞一级预防研究(SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK)显示，房颤患者服用华法林治疗后，脑卒中风险可降低68%[14]。但华法林的疗效容易受食物、药物、环境、遗传因素等影响，且半衰期长，治疗窗狭窄[15]，需频繁监测患者国际标准化比率，谨慎控制剂量，否则会增加血管栓塞及出血风险[16]，导致患者依从性差，药物剂量掌握困难，临床应用受限制。在美国，华法林应用率仅有50%[17]；在中国则更低,有研究显示，在4782例急性脑卒中患者中，房颤患者口服抗凝药的使用率仅有20%[18]。

5 新型口服抗凝剂

新型口服抗凝剂是人工合成的小分子物质，主要通过作用于特定的凝血途径，直接抑制特定的凝血因子。新型口服抗凝剂虽然治疗效果与华法林相当，但有着药效快、治疗范围广、与药物及食物之间相互作用低、出血并发症发生率低等优点；固定剂量即可达到相对的抗凝效果，故个体差异小，无需定期监测凝血功能[13]。在2012年欧洲心脏病学学会房颤指南中，新型口服抗凝剂已被正式推荐使用[6]。目前较为成熟的有直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，分别作用于靶点Ⅱa和Ⅹa[19]。

5.1达比加群酯 达比加群酯属于直接凝血酶抑制剂，通过血浆和肝脏酯酶水解,转化成活性的达比加群[20]；直接作用于Ⅱa因子，干预纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血及血栓形成[21]；其半衰期为12～14 h，需每日服用2次，口服后2～3 h内可以达到稳态血浆水平；不需通过肝细胞色素P450酶代谢，因此与其他依赖P450酶系统的药物相互作用小；80%经肾脏以原型排出，故肾功能不全患者不建议服用；20%经肝脏以胆汁形式排除，轻度肝功能受损患者故不需要调整用药剂量[22]。RE-LY研究是一项世界性临床三期试验，纳入18 113例来自44个国家的房颤患者，随机分成3组，分别服用达比加群酯150 mg，每日2次、110 mg，每日2次及口服调整剂量的华法林治疗，结果显示：达比加群酯150 mg组在预防脑卒中或体循环栓塞上明显优于华法林组；达比加群酯110 mg组则与华法林组疗效相当；达比加群酯150 mg组的出血风险与华法林组相当；达比加群酯110 mg组的出血风险则低于华法林组[23-24]。由此可见，达比加群酯与剂量控制得当的华法林治疗均能为房颤患者提供良好的疗效。2010年10月达比加群酯成为继华法林后，获美国食品药物管理局批准用作房颤患者预防脑卒中治疗的药物[25]。2011版的美国心脏病学学会基金会房颤指南中亦建议，具有脑卒中或系统性栓塞风险的房颤患者，在无严重肝肾功能不全及心脏瓣膜植入术史的情况下，可用达比加群酯作为华法林的替代治疗[26]。

5.2利伐沙班 利伐沙班属于小分子直接Ⅹa因子抑制剂，有高度的选择性，主要通过竞争性地与Ⅹa因子的活性位点直接结合，同时抑制结合和游离状态的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，达到抗凝效果，其半衰期为9～13 h，只需每日服用1次[27]；66%经肾脏排泄，其余通过肝脏清除[28]。一项随机双盲临床试验研究，共有14 264例非瓣膜性房颤患者被纳入，病例均有高危脑卒中风险，旨在对比利伐沙班(20 mg 每日1次)与口服调整剂量华法林的疗效，结果显示，利伐沙班组的脑卒中和全身性栓塞发生率减少21%，疗效优于华法林组；利伐沙班组颅内出血及重要器官出血的发生率均低于华法林组；此外，利伐沙班组相较华法林组心肌梗死发生率更少[29]。由此可见，每日服用20 mg利伐沙班可得到与华法林相当的治疗效果，且安全性和便捷性更好。2011年利伐沙班已获美国食品药物管理局批准用于非瓣膜性房颤患者脑卒中的预防，为房颤患者提供了新的选择。

5.3阿哌沙班 阿哌沙班属于Ⅹa因子直接抑制剂，不需要转化为活性形式，对Ⅹa因子的抑制具有高度选择性，更能抑制凝血酶原；生物利用度高达60%，其半衰期为12 h，故每日需服用2次；排泄通道多，25%通过肾脏清除，其余通过肝脏和肠道排泄，与利伐沙班相比，更适合肝肾功能不良的患者[28]。一项双盲、随机、双模拟研究，共纳入5599例房颤患者(均不宜应用华法林治疗)，随机分为2组，分别服用阿哌沙班5 mg，每日2次或阿司匹林81～324 mg，每日1次；结果显示，阿哌沙班在预防脑卒中或系统性栓塞的疗效明显优于阿司匹林，大出血发生率与阿司匹林相当，故不增加出血风险[30]。另一项试验是一项双盲、随机的临床研究，旨在对比阿哌沙班与华法林在房颤患者预防脑卒中或系统性栓塞的效果，共纳入18 201例房颤患者，随机分为2组，分别服用阿哌沙班5 mg 每日2次和调整剂量的华法林治疗。结果发现，阿哌沙班组在预防脑卒中或系统性栓塞的疗效优于华法林组，而严重出血及脑出血发生率更明显低于华法林组，为房颤患者提供了更安全便捷的选择[31]。

5.4依度沙班 依度沙班是一种新型口服Ⅹa因子抑制剂，处于临床三期试验阶段，在美国以及欧洲尚未批准使用。ENGAGE AF-TIMI 48是一项随机、双盲的临床研究，旨在比较非瓣膜性房颤患者服用依度沙班或华法林预防血管栓塞事件的疗效；研究纳入21 105例中、高危的房颤患者，随机分成3组，分别服用依度沙班60 mg 每日1次、30 mg 每日1次及控制良好的华法林；经32个月随访，结果显示依度沙班60 mg组在预防系统性栓塞或脑卒中方面优于华法林组，30 mg依度沙班组则与华法林组相当，2组在出血事件和心血管事件病死率及发生率上均显著低于华法林组[32]。由此可见，依度沙班在房颤患者预防脑卒中和系统性栓塞方面不劣于华法林，且可显著减少出血风险及心血管死亡事件。

6 小 结

抗凝治疗在房颤的治疗中有着极其重要的地位，虽然华法林是临床上最常用的抗凝药物，但仍然存在多种缺点,患者较难真正获益。随着直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)及直接Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)等新型口服抗凝药物的出现，多项大规模临床研究证明,这些药物与华法林相比具有相当或更好的抗凝效果以及更高的安全性，为患者提供了新的选择。但新型抗凝药物价格昂贵、研究数据尚存在缺陷等实际问题，在大规模被应用前还需要更多的临床试验去证明其有效性及安全性。希望在不久的将来，这些药物能成为非瓣膜性房颤抗凝治疗的首选方案。

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