COX-2及COX抑制剂与子痫前期的研究进展

何芳杰(综述)，胡继芬(审校)

(1.福建医科大学第一临床医学院，福州 350005； 2.福建医科大学附属第一医院妇产科，福州 350005)

子痫前期是威胁孕妇及围生儿健康状况的主要疾病之一，也是导致孕产妇死亡的主要原因之一。子痫前期的基本病理生理变化是全身小血管痉挛，主要表现为高血压和蛋白尿，严重时可累积全身多个器官。目前，子痫前期的病因和发病机制并未完全阐明，但无论病因如何，一系列的级联反应导致了子痫前期综合征，最终引起血管内皮细胞受损，随之发生血管痉挛、血浆漏出，缺血和血栓形成。胎盘环加氧酶2(cyclo-oxygenase 2，COX-2)表达异常参与了子痫前期的发病过程，且全身血管内皮细胞损伤与COX-2有关，由此推测COX-2可能参与了子痫前期的发病过程。

1 COX-2

1.1COX-2的结构 COX是合成前列腺素类化合物重要的限速酶，目前发现，COX有3种同工酶：结构型COX-1、COX-3和诱导型COX-2。1991年，COX-2由Xie等[1]发现，其与COX-1具有61%的同源性。人类COX-2基因位于染色体1q25.2～25.3上，含有10个外显子和9个内含子，外显子长约8.3 kb，蛋白质编码区由编码604个氨基酸残基的多肽组成，mRNA转录产物为4.5 kb，其上游5′端转录起始点长约0.8 kb，含有若干转录调控序列，包括2个核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)位点、2个激活蛋白质2(activator portein-2，AP-2)位点、cAMP反应元件(cAMP responsive element，CRE)、TATA box序列、CCAAT增强子结合蛋白位点(CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP)、Ets-1转录因子位点等，COX-2基因的调控主要在转录水平。

COX-2以同型二聚体的形式存在，每个单体的相对分子质量约为70×103。每个亚基有3种不同的结构域：短N端表皮生长因子结构域、α螺旋膜结合部分、C端反应位点。COX是单次跨膜蛋白，膜结合域由一系列含疏水性氨基酸并暴露于膜单层的两性分子α螺旋组成。人类COX-2为构象异二聚体，含有1个催化单体和1个构象单体。当有底物或某些抑制剂结合COX的催化单体，亚铁血红素只连接在催化单体过氧化物酶位点。变构单体调节催化单体，调节方式取决于哪个配基结合在变构单体上。Dong等[2]的研究发现,非酯化脂肪酸的水平和成分是调节COX-2及COX-2抑制剂应答的重要因素。

1.2COX-2的生理功能及在组织中的表达 COX-2主要分布在细胞核膜上，能催化花生四烯酸(arachidonic acid，AA)生成前列腺素G2(prostaglandin G2，PGG2)、前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)。接着PGH2被各种酶催化，生成各类前列腺素类化合物，如：前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列腺素F2(prostaglandin F2，PGF2)、前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)，所以COX也称为前列腺素内过氧化物合成酶。

COX有两个活性位点：一个为亚铁血红素位点，有过氧化物酶活性，能将PGG2还原为PGH2；另一个为环加氧酶位点，能将AA转化为PGG2。这个反应是过氧化物酶活性部位所产生的酪氨酸自由基从AA夺取H原子，接着2个氧分子与花生四烯酸自由基反应生成PGG2。

不同组织含有COX-1和COX-2的水平不同，功能也显著不同。在正常情况下，COX-1在大多数哺乳动物细胞中持续表达，承担着基本功能，如肾功能的调节、胃黏膜的保护等。编码COX-1的基因属于管家基因。研究发现，COX-2不能在大多数正常组织中找到，但在某些组织和细胞中表达，如血管内皮、肾脏入球小动脉和出球小动脉间的致密斑，其可被激素、细胞因子、促炎因子、细菌内毒素、肿瘤启动子等诱导产生[3]。在动脉粥样硬化损伤部位，可发现COX-2的特征性高表达。此外，研究还发现，COX-2与胃癌、胆管癌等肿瘤的发生有关[4-5]。COX-3与COX的基因编码相同，是COX-1的遗传变异，它保留了内含子和移码突变区，在人类则为无功能基因。

2 COX-2与胎盘血管氧化应激的关系

现有研究资料推测，子痫前期与早期妊娠时子宫螺旋动脉重铸不足[6]及胎盘功能形成障碍有关，其导致子宫胎盘动脉血流减少，胎盘灌注不足及不规则，当胎盘血供不足以维持持续增大的胎儿时，则使胎盘处于长期缺血缺氧状态，胎盘某些区域缺血再灌注又可导致活性氧大量产生[7]，进而导致胎盘氧化应激和功能紊乱，并伴随内质网应激和蛋白合成受损[8]。胎盘血管氧化应激状态在子痫前期发病过程中处于关键地位，其释放一系列的促炎因子和凋亡物质，使得母体内皮细胞激活。胎盘缺氧后复氧可激活p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)、应激激活蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)、促分裂素原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)以及NF-κB通路[9]。下游的通路包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的组织浓聚物和分泌物，以及COX-2的激活和过度凋亡。维生素C和E可以抑制p38MAPK、SAPK、MAPK和NF-κB信号通路，减少COX-2表达和TNF-α、IL-1β的分泌及胎盘滋养细胞过度凋亡。但目前也有研究表明，维生素C、维生素E等抗氧化剂并不能有效预防子痫前期的发生[10]。子痫前期病因复杂，涉及多种病理过程及多个通路，导致维生素C、维生素E在有些子痫前期类别中能起预防作用，而在其他类别中则无预防作用。

3 子痫前期胎盘中COX-2的表达

子痫前期的主要病理生理改变为全身小血管痉挛，普遍认为收缩血管的TXA2与舒张血管的PGI2比例失衡参与这个病理过程，子痫前期的胎盘可能同样存在由TXA2过度表达而导致的血管过度收缩[11]，Gabrielsen等[12]研究表明，TXA2的合成可导致动脉粥样硬化和血栓的发生。此外，TXA2与其受体结合，活化后也可导致内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)解偶联增加，使舒张血管的一氧化氮合成减少[13]。COX-2是合成TXA2重要的限速酶，且特异性高表达于动脉粥样硬化部位，因此COX-2可能参与子痫前期的病理过程，Goksu Erol等[14]研究发现，子痫前期患者胎盘COX-2表达升高，推测与胎盘前列腺素E、前列腺素F表达下降而导致COX-2反馈性的升高有关。但是，胎盘前列腺素E、前列腺素F在子痫前期中的表达，不同实验室得出的结果也并不一致。因此，前列腺素E、前列腺素F可能不是COX-2表达改变的主要原因。Gurdol等[15]的研究结果也发现，携带-765C等位基因可导致COX-2表达下降，从而降低子痫前期的发病率。杨艳峰等[16]的研究同样发现，COX-1、COX-2在胎盘表达升高，并认为与胎盘血管动脉粥样硬化有关。此外，陈丽红等[17]也发现，COX-2在胎盘中表达升高，并认为p38MAPK能上调COX-2在胎盘组织的表达，并参与动脉粥样硬化的过程。另外，Börekçi等[18]的研究发现，COX-1和COX-2在子痫前期患者胎盘活性下降，并认为COX活性下降可能与活性氧类水平的升高有关。Okawara等[19]研究发现，妊娠期高血压患者胎盘COX-2和PGI2合酶表达下降，打破TXA2与PGI2的平衡，平衡偏向TXA2的合成。张秀芬等[20]的研究也表明，COX-2在子痫前期胎盘中的表达下降，推测COX-2表达下降使子痫前期患者滋养细胞侵袭能力下降，导致胎盘浅着床而导致子痫前期的发生。在妊娠早期，胎盘滋养细胞必须大量增殖并侵袭，才能使胎盘正常着床，并获得充足的血供。研究表明，COX-2在胚泡着床中起着重要作用[21]。Wang等[22]发现，COX-2在绒毛滋养细胞表达下降，可导致植入失败而发生复发性流产。COX-2能促进新血管生成[23-24]，如果COX-2活性被抑制或低表达，可导致子宫肌层血管重铸受限，进而使胚胎着床过浅，继而发生胎盘缺血缺氧。此外，也有部分学者认为，COX-2在子痫前期患者与正常妊娠产妇胎盘的表达并无显著差异[25]。因此，COX-2在子痫前期胎盘组织中的表达尚存在争议，究其原因可能与子痫前期是一个复杂的疾病，COX-2的个体表达差异较大，在某些细胞、组织高表达，但在某些组织低表达甚至不表达。再者，研究者的实验方法和实验对象不一致，这也是导致结果不同的一个原因。

4 COX抑制剂与子痫前期的防治

子痫前期是一种全身性疾病，涉及全身多个脏器，目前其发病机制并未完全阐明，因此还不能有效的预防或预测。子痫前期患者的内皮细胞被激活，炎性细胞趋化聚集到炎症部位，并大量表达COX-2等炎性因子，产生大量IL-8和TXA2[26]，导致炎性反应及血管收缩，血小板聚集使血液处于高凝状态。子痫前期患者远期心血管疾病患病风险明显高于正常妊娠患者，阿司匹林是COX的特异性抑制剂，不可逆地抑制COX-1和COX-2的活性，从而抑制TXA2的产生，但其对PGI2的影响很小。在20世纪80年代已有学者提出用阿司匹林预防子痫前期。最新研究发现，小剂量阿司匹林对子痫前期有积极作用。Trivedi等[27]研究认为，小剂量阿司匹林对高风险的子痫前期患者有一定的预防作用，但对低风险的子痫前期患者无预防作用。Roberge等[28]的Meta分析表明，在妊娠16周前使用小剂量阿司匹林可以降低重度子痫前期的发病风险，但对轻度子痫前期无明显效果。进一步研究表明，16周前使用小剂量阿司匹林可以降低早产型子痫前期(发病早于37周)的发病风险，但对足月产型子痫前期(发病晚于37周)患者无明显作用[29]。但也有部分研究表明，阿司匹林对降低子痫前期风险无明显作用[10]。截至目前，尚无权威机构或组织发表过确凿的数据表明阿司匹林能够预防子痫前期的发病，但众多学者的研究均表明阿司匹林能降低高风险子痫前期患者的发病率。加拿大妇产科医师学会在妊娠期高血压疾病的诊断、评估和治疗指南(2008版)中建议高风险的子痫前期产妇在妊娠16周前，睡前每日服用75～100 mg阿司匹林，直至分娩[30]。目前我国妊娠期高血压疾病诊治指南(2012版)并未将阿司匹林纳入预防子痫前期发病的药物行列[31]，这可能与未有确凿证据支持阿司匹林，且部分学者研究发现，阿司匹林会增加产后出血风险[32]，且预防子痫前期何时开始服用、剂量多少等目前也无一致结论有关。另外，有部分研究表明，小剂量阿司匹林联合低分子肝素钠能减少子痫前期的患病风险[33]。

5 小 结

子痫前期患者胎盘COX-2表达的改变，TXA2产生过多，导致胎盘血管收缩使胎盘缺血缺氧，进而处于氧化应激状态的胎盘产生大量活性氧类等炎性物质并向母体释放，最终导致子痫前期的发病，但是COX-2在子痫前期患者胎盘的具体作用机制还有待进一步研究。另外，阿司匹林可能对某些类型的子痫前期发病有预防作用，但阿司匹林和各种新药对子痫前期的预防作用及如何使用更为合理，还有待进一步探讨。

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