锻炼与免疫的关系

牛 惠，戴利成，陆关珍(综述)，王 珍，张 红※(审校)

(1.湖州师范学院医学院护理学院护理医学系，浙江 湖州 313000； 2.湖州市中心医院中心实验室,浙江 湖州 313000； 3.湖州市中心医院保健科,浙江 湖州313000)

早在20世纪初，临床医师就已发现长时期高强度的体育锻炼可能对各种病毒性和细菌性疾病的抵抗和病程产生负面影响[1]。如参加马拉松或者超级马拉松比赛后的几周内，上呼吸道感染(upper respiratory tract infection,URTI)增加2～6倍[2]。URTI人数数倍增长可能与血液循环系统中自然杀伤细胞的暂时性降低有关。自然杀伤细胞的暂时性降低形成了机体对各种病毒感染抵抗能力下降的“窗口期”，使机体容易感染各种病原微生物[3]。该文就URTI与锻炼、固有免疫与锻炼、适应性免疫与锻炼以及体育锻炼的抗炎效果4个方面阐述“锻炼与免疫功能”的关系。

1 URTI与锻炼

URTI是指自鼻腔至喉部之间的急性炎症的总称，是最常见的感染性疾病。普通人群的感染主要是由病毒引起。目前由于诊断技术、诊断所需花费时间(细菌或病毒培养)以及费用等方面的原因，在临床环境下确定URTI的确切病因还是非常困难的。在锻炼相关研究中，临床医师往往根据患者症状和体征来确定症状是否由感染引起，但在研究情境下，纳入临床医师参与诊断和评估的研究也不多见[3]。自20世纪90年代以来，开展了大量的关于运动和URTI风险关系的研究，结果表明：与不经常运动的人群相比，经常从事运动或锻炼的人群中唾液腺分泌的IgA浓度和IgA分泌速率要高，且与URTI之间存在显著的负关性[4-6]；运动强度和运动持续时间与IgA浓度和IgA分泌速率有关，长时期高强度的运动后，唾液腺分泌的IgA浓度和IgA分泌速率降低较为显著，而短期的中等强度的运动后，唾液腺分泌的IgA浓度和IgA分泌速率反而增加[7-9]。

然而，需要注意的是，URTI并不一定是由病原菌感染引起的。为数不多的几个关于表现出色运动员URTI的病理机制方面的研究提示,细菌感染仅占URTI的5%，病毒感染占上呼吸道症状的30%～40%，50%以上的URTI属于非感染性因素(又称“不明原因”)引起[7-10]。这些“不明原因”的非感染性因素可能包括：①物理性或机械性损伤，如呼吸道干燥[11]；②哮喘或者过敏性呼吸道炎症；③锻炼对黏膜完整性和免疫的生理影响；④锻炼过程中产生的炎性细胞因子向呼吸道的迁移等[12-13]。在这几个研究中识别出的细菌和病毒与一般人群无异。

阐明URTI与锻炼的关系需要解决两个主要的问题：①上呼吸道症状是否由病原菌感染引起，如果是，它们是否能够被预防或治疗；②如果症状不是由感染引起，应该分析出导致炎症的不同原因，以使那些对疾病易患运动员的训练和成绩发挥到最佳水平。

2固有免疫与锻炼

固有免疫(先天性免疫)是机体抵抗病原菌感染的第一道防线，与组织损伤、修复和重塑密切相关。锻炼通过诱导机体发生一系列改变，如氧化应激，代谢率增加，热激蛋白、儿茶酚胺、皮质醇和胰岛素样生长因子的表达增加，改变细胞表面识别分子(如Toll样受体、清道夫受体)的表达继而影响抗原识别；锻炼通过改变血细胞生成、细胞死亡和黏附分子的表达影响细胞的运输；通过氧化爆发、细胞因子的表达和抗原处理加工与呈递影响效应器功能。

根据文献研究结果[3,14-17]，急性和慢性锻炼可能改变固有免疫系统细胞(如中性粒细胞、单核-巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等)的数量和功能。目前，锻炼是否影响巨噬细胞多形性(如经典型与选择性型)是一大研究热点[14-16]。尽管也有一些研究结果表明锻炼使得淋巴细胞百分比和数量增加，但这些细胞相对不成熟，可能反映不了锻炼对充分分化的组织巨噬细胞的影响[14]。也有少量的研究关注锻炼对树突状细胞的影响，考虑到树突状细胞对早期固有免疫应答的影响较大，对之关注较少不能不说是一种遗憾[17]。有限的动物实验研究结果有助于了解这些改变在多大程度上影响机体对病原菌(如单纯疱疹病毒和流感病毒)的易患性，但遗憾的是，锻炼诱导的固有免疫功能改变是否改变了机体对感染性疾病的易患性或结局，还知之甚少[3]。除此之外，对急性和慢性锻炼如何影响固有免疫细胞运输方面的知识也知之甚少。需要进一步研究的是：锻炼是否改变了固有免疫细胞的迁移特性以及是否改变了机体对疾病的易患性。鉴于固有免疫细胞在机体处于炎症状态的作用以及炎症与慢性疾病之间的关系，还需要进一步阐明：常规锻炼具有抗炎效果的推测是仅固有免疫调节还是适应性免疫也参与其中。

3 适应性免疫与锻炼

急性锻炼对适应性免疫影响主要表现在循环中淋巴细胞数目的双向改变：一般情况下，在锻炼期间以及锻炼后随即能观察到淋巴细胞的增加，在锻炼恢复的早期阶段，淋巴细胞降到锻炼前的水平，然后再逐步恢复到静息状态。这种情况见于T细胞以及T细胞亚组，而在B细胞很少观察到。这种特征性改变与锻炼强度和锻炼持续期有关，但锻炼强度的影响更明显[18-19]。长期爆发性锻炼后的恢复不充分，双向改变的程度似乎更显著[20]。这种T细胞和B细胞亚组激活极大地受到肾上腺素功能的影响，表现为直接通过黏附分子尤其是整合素、选择素家族的表达和间接通过交感神经调节的心脏输出以及随后出现的与血流增强相关的切应力增加的影响[21]。

如果机体处于真正休息状态(距最后一次训练后超过24 h以上)，运动员循环系统中淋巴细胞数目和功能似乎与非运动员相似[22]。队列研究的结果表明，经历数周或数月的锻炼后，在最后一次锻炼结束24 h后对运动员和非运动员分别抽取血样本检测，先前处于静坐生活方式的非运动员对象并没有检测出T细胞和B细胞功能的显著改变；相比之下，那些经过正规训练的运动员进行一段时期的高强度训练后，T细胞和B细胞的敏感性似乎增加，并伴随着循环中1型T细胞数量的降低、T细胞增殖反应的降低和丝裂原刺激的B细胞抗体合成的下降[23-24]。该结果表明，长期从事高强度训练的运动员表现出T细胞功能的降低。适应性免疫抑制的原因可能与运动反应中循环中应激激素的升高(尤其是皮质激素)以及促/抗炎性细胞因子平衡改变有关。这似乎导致1型T细胞产生的暂时抑制以及1型T细胞调节反应的相对回落。

急性高强度锻炼可导致几方面适应性免疫功能抑制，这种抑制是暂时性的，免疫细胞的数量和功能在24 h内可恢复到锻炼前的水平。如果锻炼间的恢复时间不够，这种免疫功能暂时性降低的累积可能导致适应性免疫的长期慢性抑制。尽管没有出现临床上的免疫缺陷，宿主免疫功能几方面改变的综合可能导致机体对一些相对不严重疾病(如URTI)的抵抗下降，这些免疫功能改变的临床意义需要更详尽的研究来证实。

4 锻炼的抗炎效果

4.1系统性低度炎症与“体力不活动疾病” 系统性慢性低度炎症是指血液循环中促炎症与抗炎性细胞因子、细胞因子激动剂和急性相蛋白2～4倍增加以及嗜中性细胞和自然杀伤细胞的微量增加[25]。胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、直肠癌、乳腺癌和痴呆等慢性疾病被定义为“体力不活动疾病族”[25-30]。近年来的大量动物实验以及小样本的人群试验研究表明，系统性慢性低度炎症在“体力不活动疾病族”的发生、发展及结局方面发挥关键作用[25-27]。体力不活动导致腹部脂肪组织的堆积，激活炎症网络通路，促进胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、神经组织退行性改变和肿瘤生长等“体力不活动疾病族”的发生，常规体力活动产生抗炎效应，对该类疾病具有保护作用，锻炼的抗炎效果可能通过内脏脂肪量的降低和每次锻炼后抗炎环境的形成两方面调节[31-33]。

4.2肌源性细胞因子与系统性低度炎症 研究表明，由肌纤维通过旁分泌和内分泌产生、表达和释放的细胞因子和多肽类都应该称为肌细胞因子[32]。这些细胞因子可能对脂肪代谢产生直接作用，进而间接发挥抗炎效果。而且，这些细胞因子也具有直接的抗炎效果或者刺激抗炎组分的产生。研究表明，骨骼收缩肌释放肌细胞因子以激素样方式对内脏脂肪和其他部位的脂肪储存库产生特异性内分泌效应[32]。其他一些在肌肉内部的细胞因子通过旁分泌机制在局部起作用。

最先识别并研究最多的细胞因子是相对分子质量为130×103的糖蛋白(gp130)受体细胞因子，白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)。自20世纪90年代以来的研究表明，在肌肉收缩反应中，Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维都表达IL-6，随后IL-6在肌细胞内和细胞外发挥作用。在肌细胞内，如在骨骼肌细胞内，可通过gp130受体β/IL-6受体α(gp130Rβ/IL-6Rα)二聚体激活5′腺苷单磷酸激活蛋白激酶或磷酸肌醇3-激酶增加脂肪氧化和葡萄糖摄取发挥作用[34]。尽管尚未有充分的证据表明IL-6对腹部脂肪组织发挥特异性作用，但它的确在脂质代谢中发挥重要的作用。当IL-6释放进入血液循环，可通过激素样的作用方式对靶器官发挥作用。IL-15也在骨骼肌细胞中表达，而且已被确定为骨骼肌生长的合成代谢因子，其除了在骨骼肌的合成代谢作用(活体内和活体外)，IL-15似乎也在脂质代谢中发挥作用，因此，IL-15被认为参与了肌肉-脂肪的通话[35]。在阵发性高强度锻炼后，人类骨骼肌细胞的IL-15信使RNA水平上调，提示常规体育锻炼可能导致肌肉内IL-15累积[36]。有研究提示，以鼠类为研究对象，IL-15在腹部而并非皮下脂肪组织是降低的，但在肌肉中是过表达的[37]。

锻炼后的细胞因子反应不同于严重感染后所引起的反应，一些经典的促炎性因子，如肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor alpha，TNF)α和IL-1β在锻炼后通常不增加，表明锻炼诱发的细胞因子级联反应显著不同于感染诱发的细胞因子级联反应[34]。

为研究急性锻炼是否诱导急性抗炎反应，一种“低度炎性反应”模型被建立，将低剂量的大肠埃希菌外毒素用于健康的志愿者，志愿者在使用外毒素前被随机化分为休息组和锻炼组，休息组服用外毒素后循环中TNF-α水平呈现2～3倍增加，而在锻炼组，研究对象先进行3 h的骑自行车锻炼(带功率计)，2.5 h后服用外毒素，TNF-α反应完全迟钝，表明急性锻炼抑制TNF-α产物[38]。

一般情况下，IL-6是在锻炼期间第一个释放入血液的细胞因子。循环中IL-6水平在锻炼期间呈指数级的增长(达到100倍)，但在锻炼后的休息期下降。众所周知，循环中的一些抗炎性因子，如IL-1受体激动剂和IL-10也在锻炼后增加。然而，循环中IL-6的表达并不显著，并且继其他的细胞因子表达后出现。许多研究表明，骨骼肌每次收缩都产生并释放IL-6。然而，通过IL-6再灌注的方式完全模拟急性阵发性锻炼后的抗炎效应，既表现为诱导IL-1受体激动剂和IL-10的表达，又表现为对内毒素刺激的促炎性因子(如TNF-α)的表达下降。在急性锻炼后，也表现出肾上腺素、皮质激素、生长因子、催乳素以及其他具有免疫作用的因子的显著上升[31,39]。综上所述，每一次急性阵发性锻炼后都诱导产生一次抗炎环境。

对患有慢性炎症性疾病(如2型糖尿病)的患者，临床医师往往给他们开锻炼处方以改善生活质量。然而，锻炼作为一种治疗处方尚有许多争议。一个系统评价(综述)曾经指出：与健康对照相比，急性或者慢性锻炼可诱导慢性炎症性疾病患者不同的反应[40]。有报道称，与进行中等强度锻炼的健康对照相比，慢性阻塞性肺部疾病患者血浆TNF-α水平均出现异常显著地增加[41]。因此，对锻炼是否增强慢性炎症患者的抗炎效应而又不会进一步增强疾病本身的炎症机制，仍有很多需要值得进一步了解的地方。

5 结 语

系统性炎症在一些慢性疾病(心血管疾病、2型糖尿病、中风、直肠癌、老年痴呆、慢性阻塞性肺部疾病等)的病理过程中扮演关键角色。脂肪组织与肌肉组织被认为是产生系统性低度炎症的最为主要的内分泌器官。不同形式的体育活动或锻炼既可产生促炎症效应又可产生抗炎症效应，取决于运动的强度与持续时间。尽管长期中等强度的体力活动或锻炼对健康的有益效果已众所周知，但是从机制上完全了解锻炼的促炎与抗炎效果尚需要一定的时间。

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