慢性低度炎症与糖尿病关系的研究进展

叶 翎,孙国燕,孙玉瑶，季媛媛，沈旭慧(综述)，王 珍(审校)

(湖州师范学院医学院护理学院，浙江 湖州 313000)

炎性反应是一种包括白细胞在损伤部位及其周围聚集与激活的复杂的反应过程。炎性反应的症状包括肿块、灼热、皮肤发红和疼痛(肿、热、红、痛)。绝大多数的研究已经证实系统性炎症与心血管疾病、糖尿病、IR、骨关节炎、骨质疏松症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩、癌症、类风湿关节炎及老化之间存在广泛的联系[2]。也有研究表明，系统性炎症过程是包括免疫反应、补体激活和凝血反应之间相互联系的过程[3]。正是由于这种相互联系的存在，炎性介质是直接导致疾病发生的病因还是仅作为疾病的病理性标志物难以确定[4]。炎性反应和急性期反应过程中存在各种血浆蛋白和炎性细胞因子水平的变化。急性期反应是一种全身性反应，其中包含许多血浆蛋白浓度的变化(包括急性相蛋白的浓度在炎性反应中的增加或降低)。急性相蛋白，如果其浓度在炎性反应中是升高的，则称为“正向的急性相蛋白”，反之，如果其浓度在炎性反应中降低25%以上，则称为“负向的急性相蛋白”。某些情况下，血浆蛋白(如铜蓝蛋白)的浓度增加幅度可达50%，血清中C反应蛋白与血清淀粉样蛋白A增加的幅度可高达1000倍以上[5-6]。血清C反应蛋白与血清淀粉样蛋白A均为人体急性期反应浓度改变最显著的蛋白。其他一些“正向的急性相蛋白”包括纤维蛋白原、纤溶酶原、纤溶酶原激活因子抑制物1、α1酸糖蛋白、补体系统蛋白质[6-7]。“负向的急性相蛋白”包括白蛋白、运铁蛋白、铁蛋白和胰岛素样生长因子1[8]。急性相蛋白血浆浓度的调节在很大程度上取决于肝脏并受到肝细胞促炎性细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等的影响，这些细胞因子在炎症过程中产生，是急性相蛋白的主要刺激因子[9-10]。以上提到的这些慢性炎症和急性相蛋白的标志很容易在T2DM、心血管疾病和其他一些慢性疾病中检测到。

2 慢性低度炎症与IR的关系

Hotamisligil等[11]第一次表明炎症细胞因子肿瘤坏死因子α能诱导IR。这是一个革命性的想法，这种由脂肪产生并且由增大的脂肪细胞过度产生的细胞因子对新陈代谢有局部性和潜在的系统性的影响。将脂肪作为产生细胞因子和其他具有生物活性物质场所的观念，迅速扩大到包括除肿瘤坏死因子α之外的瘦素[11-12]、白细胞介素6[7,9-10]、抵抗素[4,13-14]、单核细胞趋化蛋白1[7,10,15-16]、纤溶酶原激活因子抑制物1、血管紧张素原[17-18]、内脂素[19-20]、视黄醇结合蛋白4[21]、血清淀粉样蛋白A以及其他细胞因子[22-23]。类似地，脂联素仅由脂肪产生，但是随着肥胖程度的增加，脂联素的表达反而下降。瘦素和脂联素似乎真正由脂肪细胞特异性地产生，而肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1、内脂素和纤溶酶原激活因子抑制物1也可以由活化的巨噬细胞/单核细胞或其他细胞同样高浓度的表达。由脂肪组织和与脂肪组织相关的巨噬细胞产生的每一种成分的相对含量仍然不太清楚。抵抗素产生的场所则更为复杂，除啮齿类动物的脂肪细胞和巨噬细胞外，人类的巨噬细胞也含有抵抗素[24-25]。肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和抵抗素，毫无疑问还有其他促炎症与抗炎细胞因子似乎都参与了与肥胖相关的亚急性炎症状态诱导和维持。单核细胞趋化蛋白1以及其他趋化因子在对脂肪组织的巨噬细胞的募集过程中扮演了重要角色。这些细胞因子和趋化因子激活了促进IR和T2DM发生的细胞内信号通路。

3 慢性低度炎症与T2DM的关系

系统性炎症与糖尿病关系的相关证据可以追溯到一个多世纪前，100多年前，研究者首次发现大剂量水杨酸钠(5.0～7.5 g/d)可以减少一种当时称为“比较温和形式的疾病”(“the milder form of the disease”)患者的糖尿，现推测可能是T2DM[1]。早在1876年Ebstein就已下了结论，水杨酸钠可以使今天称之为糖尿病的症状完全消失[1]。同样，在1901年，Williamson发现，“水杨酸钠对大大减少糖的分泌有决定性的影响”[1]。在1957年，当用胰岛素治疗的糖尿病患者，同时给予高剂量阿司匹林治疗风湿热型关节炎，不再需要每日注射胰岛素时，水杨酸钠对糖代谢的作用再次受到关注[1]。当停止使用胰岛素仅用阿司匹林治疗时，患者的空腹和餐后血糖浓度几乎都接近正常。当关节症状消退时，停止使用阿司匹林，再次进行糖耐量试验结果血糖又出现了严重异常。关于水杨酸作用机制的研究主要集中在增强胰岛素的分泌，无疑是因为胰岛素分泌在糖尿病发病机制中确定性的重要作用，但是目前得到的结论仍然不具有确定性[4]。IR及其在T2DM发病过程中的作用在以前不太受到重视，因此在当时通过增强胰岛素的敏感性作为一种降低血糖的潜在机制并没有加以考虑。直到最近，研究发现炎症在IR发病机制中的作用后，水杨酸的降血糖作用再次受到关注,并确定了其在IκB激酶β/核因子κB的轴分子靶点[4,15,20]。

目前至少有三方面的证据表明系统性炎症反应与T2DM的发病存在关联性。第一方面的证据来自于几个大型的流行病学研究，这些研究包括冠心病健康研究、社区动脉粥样硬化风险研究、妇女健康研究、美国国家健康和营养调查、美国胰岛素抵抗和动脉粥样硬化研究、苏格兰西部冠心病预防研究、荷兰Hoorn研究、癌症与营养的前瞻性研究-Postdam研究和莫尼卡Ausburg研究[2]。这些研究结果表明：炎症标志物不同形式的组合，即C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素6、白细胞介素1β和纤溶酶原激活物抑制物1可能是T2DM发生的强预测因子。第二方面的证据源于慢性炎症与动脉粥样硬化(T2DM常见的并发症)发病机制的关系研究，大量的有说服力的研究表明，血液循环中炎性反应标志物中等程度升高，如C反应蛋白、唾液酸和促炎性细胞因子与心血管疾病死亡、冠心病、周围血管疾病和卒中密切关联[3,6]。第三方面的证据来自对妊娠糖尿病(T2DM的危险因素)与激活的先天免疫(以急性相蛋白增加为主要表现)的相关性研究，研究表明在妊娠的头3个月C反应蛋白水平与妊娠后期妊娠糖尿病显著相关[4]。

另外，越来越多的证据表明临床诊断为T2DM的成年患者中有一部分表现出对胰岛自身抗原的自身抗体反应，这部分患者自身免疫异常的出现与严重的胰岛素分泌缺陷有关，即也属于自身免疫性糖尿病，但缺乏T2DM系统性炎症反应中所体现的血浆C反应蛋白和纤维蛋白原水平改变的征象[2,7-8,22]。据此提出在临床T2DM的诊断中纳入系统性炎症反应标志物的必要性。

4 结 语

炎性反应与糖尿病之间存在广泛联系。一方面，胰岛的慢性炎症在1型糖尿病发病机制中发挥重要作用；另一方面，系统性炎症反应与T2DM之间也存在显著的关联，多种炎性反应因子在T2DM的发生、发展及其并发症中发挥关键作用，但系统性炎症是导致疾病发生的原因还是疾病发生及进展过程中的一些特征性表现，需要大量的前瞻性研究进行验证。

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