多巴胺反应性肌张力障碍研究进展

石 林(综述)，杨岸超，张建国※(审校)

(1.北京市神经外科研究所功能神经外科研究室,北京 100050； 2.首都医科大学附属北京天坛医院神经外科,北京 100050)

多巴胺反应性肌张力障碍(Dopa-responsive dystonia，DRD)，又称Segama氏病、少年性遗传性肌张力障碍帕金森病等，于1976年由Segawa等[1]最先报道，是以肌张力障碍和帕金森综合征为主要症状、对多巴胺制剂有奇特反应性的一种疾病[2]。目前认为，DRD是由于三磷酸鸟苷环化水解酶1(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH-1)基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，主要表现为昼夜波动性张力性肌张力障碍，也可出现僵直、震颤等帕金森病的症状[3]。DRD对小剂量多巴胺制剂具有良好的反应性，可长期用药控制病情发展。DRD常易被误诊为少年型帕金森病、脑瘫及其他类型的肌张力障碍，进而延误疾病治疗，部分患者就诊时生活已不能自理[1-3]。因此，临床上正确识别和治疗DRD具有重要的临床价值。

1 DRD病因及发病机制

多数学者认为，DRD有常染色体显性遗传倾向，但可能由于外显率不完全，因此存在散发病例[4]。约半数患者存在编码GCH-1的基因突变，该基因位于第14号染色体长臂(14q22.1～22.2)，编码GCH-1，其失活将导致GCH-1活性降低，进而影响四氢生物蝶呤的合成。四氢生物蝶呤是细胞中的一种重要辅酶，其含量变化将直接影响酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和苯丙氨酸羟化酶的活性。因四氢生物蝶呤同酪氨酸羟化酶具有更高的亲和性，所以GCH-1突变引起的羟化酶活性变化对酪氨酸及其下游递质的合成影响尤其明显[5-7]。此外，个别报道认为DRD亦存在常染色体隐性遗传类型，这类患者体内可检测出酪氨酸羟化酶的基因突变，该基因突变可影响儿茶酚胺类神经递质的生物合成[1,5]。以上两种机制均引起酪氨酸羟化酶活性下降，进而导致酪氨酸代谢异常及多巴胺合成障碍，纹状体神经元内多巴胺水平降低，出现类似于帕金森病及肌张力障碍的临床表现，并可引起儿茶酚胺类递质(如羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等)的紊乱，出现精神类症状。患者体内GCH-1酶活性并未完全消失，而是保持在一个较低水平，但并不足以支持长时间的四氢生物蝶呤合成，因此患者可出现症状昼夜波动性。此外，病理学研究及动物实验均已证明，DRD患者黑质纹状体通路结构正常，但纹状体内多巴胺水平降低，并可见胶质增生[8-10]。正电子发射断层显像等代谢检查也证明DRD患者双侧基底核无代谢异常增高或降低，因此小剂量多巴胺制剂治疗效果非常显著，可显著改善患者运动障碍症状，但对精神症状的改善仍有待观察，有报道显示其对缓解睡眠障碍及精神症状亦有一定效果[10-11]。

2 DRD的病理变化

Furukawa等[12]对确诊为DRD的患者脑部进行了病理学检查，发现了与其他类型运动障碍性疾病不同的病理改变。患者基底核区各核团结构基本正常，黑质纹状体通路结构正常，无变性改变，纹状体内多巴胺水平降低,包含体及胶质增生，黑质多巴胺能神经元数目正常，但细胞内色素减少，未见Lewy小体，无明显神经元退行性改变，无明显神经胶质增生，免疫组织化学染色显示黑质致密区黑色素神经元减少，扫描电镜显示黑色素颗粒减少或缺乏[12]。

3 DRD的临床特点

DRD占肌张力障碍患者的5%～10%，多为儿童期缓慢起病(2～10岁)，亦有成人期发病的报道。女性多见，男女患病比例为1∶2～1∶4，部分患者有阳性家族史。病情具有缓慢进展的特点，如不经治疗，4～5年后症状可达到高峰[13]。首发症状多为单肢远端肌张力障碍，如马蹄内翻足、行走困难、书写痉挛等，以后其他肢体相继受累出现症状，并出现腰部、颈部及面部肌张力障碍或全身性肌张力障碍表现，如手足徐动、挤眉弄眼、耸肩、颈部痉挛等不自主运动。成年起病者首发症状多为震颤、僵直，后期发展为活动减少、运动迟缓、面具脸、姿势步态异常、站立困难、便秘及情绪低落等类似帕金森病的症状，病情严重时可出现头颈强直、吞咽及发音困难等表现[13-14]。早期症状有明显的昼夜波动性，晨轻暮重，晚期昼夜波动性消失，症状严重而持久。查体可见运动迟缓、静止性震颤、四肢肌张力齿轮样或铅管样肌张力增高，共济运动差，腱反射活跃或亢进，病理征阳性，病程长者可出现足部畸形。后期可出现自主活动困难，咽反射减弱，四肢肌张力降低，腱反射减弱。辅助检查，如脑电图、核磁共振、CT、正电子发射断层显像等多为阴性结果[15]。代谢检查如四氢生物蝶呤负荷试验以及血、尿、脑脊液中GCH-1酶水平测定等方法可用于明确GCH-1酶缺乏。部分患者存在GCH-1基因突变。新生儿苯丙酮尿症检查可出现阳性结果，但其准确性敏感性不如尿嘧啶水平的测定，后者可检测到较低水平的生物蝶呤和新蝶呤[14]。给予小剂量多巴胺(125 mg/d)治疗，症状快速、明显减轻亦为本病的一个重要特点[15-16]。

因此，儿童期起病，出现单肢或多肢肌张力障碍，并有明显昼夜波动性，家族内有类似病例，小剂量多巴制剂反应性良好者，并排除其他可引起震颤及肌张力障碍表现的疾病，应考虑DRD诊断。DRD需与少年型帕金森病、肝豆状核变性以及其他类型的肌张力障碍相鉴别。少年型帕金森病多无晨轻暮重特点，且对小剂量多巴胺反应较差，常规剂量多巴胺制剂可有一定治疗效果，存在开关现象和剂末现象，部分患者出现异动，正电子发射断层显像可见单侧或双侧基底核摄取下降，黑质超声提示黑质回声增强等帕金森病的表现[16]。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底核损害为主的脑变性疾病为特点，多见于青少年，可出现震颤，多为粗大震颤，此外存在肝脏肿胀、缩小、硬化及肝功能障碍，部分病例角膜可出现K-F(Kayser-Fleischer)环，血清铜蓝蛋白水平下降等变化，基因检测亦可有阳性发现，GCH-1检查多无异常[17]。其他类型的肌张力障碍亦是鉴别诊断的重点，发病年龄、起病特点、受累部位、症状昼夜波动性、基因突变检测及小剂量多巴胺试验性治疗等均可作为重要鉴别依据[17]。DRD还易与某些神经症(如癔症等)相混淆，神经症可因情绪紧张、疲劳、生活压力大等因素导致出现症状的晨轻暮重现象，如能认识到DRD的特点并给予实验性治疗，则DRD与神经症不难鉴别[17-18]。

4 DRD治疗

DRD患者常易被误诊为帕金森病或其他肌张力障碍并予相应治疗，如能早期正确诊断，则治疗多可明显见效，长期、规律服用多巴胺制剂可迅速而持久地缓解运动障碍症状，部分患者可正常学习、工作，其精神症状及睡眠障碍亦明显减轻。多巴胺起始剂量多为1 mg/(kg·d)，可逐渐增加用量至出现最好控制效果，最大剂量可增至20～25 mg/(kg·d)，如出现明显不良反应(恶心、呕吐、嗜睡等)则应适当减量[19-20]。其他治疗方法同一般肌张力障碍的治疗，如药物治疗，肉毒素治疗，对症治疗，晚期可考虑手术治疗等。

5 小 结

临床医师应提高对DRD的认识，尤其对少年肌张力障碍或震颤患者，应考虑DRD可能并逐一排除其他引起类似症状的疾病，可试验性应用多巴胺治疗观察症状缓解情况，一经确诊应及早给予药物治疗，避免按照帕金森病或其他类型肌张力障碍进行治疗导致患者治疗费用增加和延误疾病治疗的结果，更要避免因误诊为帕金森病或原发性肌张力障碍等疾病而盲目进行手术，进而对患者造成躯体和精神上无法挽回的伤害。

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