治疗纯合子型家族性高胆固醇血症的新药洛美他派*

李艳玲，姚雪坤，赵倩，刘红淼

(1.石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，石家庄 050035；2.河北医科大学第一医院，石家庄 050031)

·药学进展·

治疗纯合子型家族性高胆固醇血症的新药洛美他派*

李艳玲1，姚雪坤1，赵倩1，刘红淼2

(1.石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，石家庄 050035；2.河北医科大学第一医院，石家庄 050031)

洛美他派(lomitapide)是治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)新型降脂药,直接结合并抑制三酰甘油转移蛋白微粒(MTP),而清除全身低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),疗效、安全性及耐受性良好;综述其药效学、安全性、药动学及临床研究,为临床应用及药物研发提供参考。

洛美他派；高胆固醇血症,家族性,纯合子型；微粒体三酰甘油转移蛋白；脂蛋白胆固醇,低密度

纯合子型家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)是一种罕见的遗传性疾病。患者由于体内缺乏低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体,LDL不能被肝脏有效清除,循环半衰期延长,血浆水平增高,出生后不久血清总胆固醇(total cholesterol,TC)即在18.l～31.1 mmol·L-1之间。随年龄的增长,可在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化,冠状动脉、颈动脉、髂动脉、股动脉等均会受累,甚至3岁就死于心肌梗死。现代治疗方法一般为合理饮食、适量运动、适当理疗及药物治疗,目前还没有很合乎生理要求的降脂药物。

洛美他派(Lomitapide)于2012年12月24日被美国食品药品管理局(food and drug admistraton,FDA)批准,用于降低HoFH患者低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、TC、载脂蛋白B (apolipoprotein B,apoB)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-high density lipoprotein cholesterol,Non-HDLC)。它的上市给HoFH患者带来希望。现对其药效学、安全性、药动学及临床研究等作一综述。

1 药效学研究

1.1 作用机制 该药直接结合并抑制微粒体三酰甘油转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTP),然后客居内质网腔内,从而抑制apoB包括肠细胞和肝细胞的脂蛋白的组装,抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的合成,对VLDL合成的抑制导致血浆LDL-C的水平减小。此机制不同于当前降脂药物,其作用为增加LDL-C全身清除[1]。

1.2 药效学 体外研究:采用牛的MTP评价洛美他派囊泡稳定性,其半数抑制浓度(IC50)值为15.5 nmol·L-1；小单室脂质体(small unilamellar vesicles,SUV)测定结果,洛美他派对大鼠、仓鼠和人的MTP的IC50值分别为5,7,5 nmol·L-1。另一评价其作用机制的SUV测定结果显示,洛美他派抑制三酰甘油(triacylglycerol,TG)、胆固醇和甘油二酯转移的IC50值分别为0.5,0.55和1.2 nmol·L-1,且可有效抑制中性脂质的转移,还能够抑制人肝癌细胞(HepG2)apoB的分泌,IC50值为0.8 nmol·L-1,此研究还发现洛美他派抑制TG转移的作用机制是直接与MTP结合[1]。

体内研究:大鼠给予洛美他派3 d,当剂量≥0.3 mg·kg-1·d-1时可使TC、VLDL/LDL和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低30%；仓鼠连续用药3 d,剂量≥1 mg·kg-1·d-1可出现相似的结果；仓鼠喂食高脂肪食物21d后,给予≥3 mg·kg-1·d-1的洛美他派,TC、VLDL/LDL、HDL和TG明显减少；在治疗7 d后,肝和小肠中TG水平升高,但治疗14 d后,上升达到稳态。给予猕猴≥2.5 mg·kg-1·d-1的洛美他派,治疗7 d,结果表明该药具有降低胆固醇的作用[1]。仓鼠和猕猴的血浆脂质参数显示:在本药治疗过程中,血浆的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)和(或)肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase,CPK)轻度增加[1]。

另有研究表明,由于洛美他派显著降低了高三酰甘油血症大鼠模型中TG的分泌率、TG的血清水平、非酯化游离脂肪酸和LDL,从而显著改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性；此外,本药还降低了肝脏的脂质过氧化作用,增加了超氧化物歧化酶活性,并且在对主动脉的研究中也出现相似有益的结果[2]。此研究证明洛美他派可显著改善胰岛素抵抗相关的血脂异常,以及降低动脉粥样硬化的风险,此结论为开发洛美他派新的适应证奠定了基础。

2 安全药理学

2.1 神经系统 洛美他派对小鼠的一般活动和行为、自发活动、睡眠无影响；对诱发惊厥无抵抗作用；在30和100 mg·kg-1剂量组出现镇痛作用。对大鼠一般行为学无影响[1]。

2.2 心血管系统 洛美他派及其代谢产物M1和M3对稳定转染hERG cDNA的HEK293细胞电流跟踪试验结果表明:其抑制IKR通道的IC50值为1.72 μmol·L-1,M1和M3的IC50值分别为135和＞300 μmol·L-1。大鼠给予150 mg·kg-1后24 h心率显著降低,对血压无影响。临床最大推荐剂量Cmax的23倍,洛美他派无延长QT间期[1]。

2.3 呼吸系统 所有剂量水平,呼吸率均在给药后1 min后增加至最大,然后减小[1]。

2.4 胃肠道系统 洛美他派对兔回肠的自发性运动没有影响、对激动剂诱导的体外回肠收缩无作用。在10和30 mg·kg-1剂量组对小鼠胃肠推进率无影响,但100 mg·kg-1剂量组有明显的抑制作用[1]。

3 临床药动学

单次给予洛美他派60 mg,在健康志愿者中tmax约6 h,绝对生物利用度约为7%。

单次给予洛美他派10～100 mg,药动学参数近似剂量比例关系。稳态平均分布容积为985～1 292 L,血浆蛋白结合率为99.8%。本药主要在肝脏代谢,代谢途径包括氧化、N-脱烷基化、葡糖苷酸结合、哌啶开环；大部分被细胞色素P450(CYP)3A4代谢,主要代谢物为M1和M3；CYP 1A2,2B6,2C8和2C19将其小部分代谢为M1。M1和M3在体外没有抑制MTP的活性。洛美他派在尿和大便中排泄量分别为59.5%和33.4%；另一研究结果显示,在尿和大便中排泄量分别为52.9%和35.1%；尿液中未检出洛美他派,M1主要在尿中排泄,洛美他派主要在大便中排泄。洛美他派的半衰期为39.7 h[3]。

在特殊人群中:单次给予肝损伤患者洛美他派60 mg,与健康志愿者相比,轻度肝损伤患者的AUC和Cmax分别为164%和361%；中度肝损伤患者的AUC和Cmax分别高47%和4%；没有严重肝损伤患者研究数据。单次非盲研究评价了健康志愿者(肾功能正常)和肾病晚期透析患者分别给予洛美他派60 mg的药动学,与健康志愿者相比,洛美他派治疗患者的AUC0-inf和Cmax分别高40%和50%。无对轻度、中度、严重肾损伤及晚期肾病但未透析的患者进行研究[3]。

4 药物相互作用

4.1 体外研究 洛美他派无诱导CYP1A2,3A4或2B6的作用,可抑制CYP3A4,不抑制CYP1A2,2B6, 2C9,2C19,2D6或2E1。M1和M3不诱导CYP 1A2, 2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1或3A4；洛美他派非糖蛋白(glycoprotein,P-gp)的底物,抑制P-gp但不抑制乳腺癌抵抗蛋白[3]。

4.2 药物合用 CYP3A4抑制剂可使洛美他派血药浓度增加,因此禁止合用；服用本药患者避免饮用西柚汁；洛美他派增加R(+)-华法林和S(-)-华法林的血浆浓度约30%,增加INR 22%,因此患者服用华法林特别是在洛美他派剂量调整时,应在常规INR监控下。与辛伐他汀和洛伐他汀合用,肌病变风险包括横纹肌溶解单药治疗与剂量有关,洛美他派可增加洛伐他汀的暴露量；在开始服用洛美他派时,应减少洛伐他汀剂量。洛美他派为P-gp抑制剂,合用时,P-gp基药物应减少剂量[3]。与胆酸螯合物合用则应至少隔开4 h。

5 临床前特殊毒性研究

在小鼠2年的致癌毒性研究中,洛美他派可增加肝腺瘤和肝癌、腺瘤合并癌的发生率。在大鼠2年的致癌性研究中,雄性和雌性暴露量分别至人暴露量的6倍和8倍,不增加药物相关的肿瘤发生率。洛美他派均未表现出潜在遗传毒性及生殖毒性[3]。

6 临床研究

洛美他派联合低脂肪饮食和降血脂治疗的安全性和有效性的研究,包括可以进行LDL清除技术,进行了多国家、单臂、非盲、78周试验,包括29例成年HoFH患者。其中23例患者(79%)在26周研究终点,完成药效评价后,又继续接受治疗至78周,洛美他派的平均剂量为每天40 mg。结果显示LDL-C从基线(平均值8.7 mmol·L-1)至第26周(4.3 mmol·L-1)下降50%,其中8例患者在26周的LDL-C水平低于2.6 mmol·L-1。持续治疗后,LDL-C浓度持续下降至44%(第56周)和38%(第78周)。疗效评价期间最大耐受剂量分别为5(10%),10(7%),20(21%),40 (24%)和60 mg(34%)。洛美他派最常见的不良反应为胃肠道反应,另有4例患者的氨基转氨酶高于正常水平的5倍,但在减小剂量或停药后恢复正常；期间没有患者因肝脏异常而终止治疗[4]。因此洛美他派对治疗HoFH具有重要的价值。

剂量递增的安全性、耐受性和有效性研究:6例HoFH患者在洛美他派治疗前所有降脂治疗暂停4周,分0.03,0.1,0.3和1.0 mg·kg-1·d-14个剂量服药,每个剂量服用4周,药物洗脱期4周。结果6例患者均能耐受洛美他派递增至最高剂量,LDL-C降低了50.9%,apoB自基线降低了55.6%。研究表明洛美他派可通过减少apoB的产生,降低HoFH患者体内LDL-C[5]。

另小剂量洛美他派无论单用或与依泽替米贝合用,均可对LDL-C未达标的患者进行有效的治疗[6]。

7 结束语

综上所述,洛美他派是一新型降脂药物,新靶点新机制——直接结合并抑制MTP而清除全身LDL-C；临床研究证明本药能有效降低LDL-C、TC、apoB、Non-HDL -C、VLDL-C、TG和HDL-C,并能改善胰岛素抵抗相关的血脂异常和降低动脉粥样硬化的风险,且安全性和耐受性较好。因此,洛美他派不但给HoFH患者带来新的希望,而且具有开发更多新适应证的良好前景。

[1]Aegerion Pharmaceuticals,Inc.Lomitapide[EB/OL].[2012-12-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/2038858_juxtapid_toc.cfm.

[2] DHOTE V,JOHARAPURKAR A,KSHIRSAGAR S,et al. Inhibitionofmicrosomaltriglyceridetransferprotein improves insulin sensitivity and reduces atherogenic risk in Zucker fatty rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2011,38 (5):338-344.

[3]Aegerion Pharmaceuticals,Inc.Lomitapide[EB/OL].[2012-12-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/cabel/2012/2038585000/bl.pdf.

[4] CUCHEL M,MEAGHER E A,DU TOIT THERON H,et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer proteininhibitorinpatientswithhomozygousfamilial hypercholesterolaemia:a single-arm,open-label,phase3 study [J].Lancet,2013,381(9860):40-46.

[5] CUCHEL M,BLOEDON L T,SZAPARY PO,et al.Inhibition ofmicrosomaltriglyceridetransferproteininfamilial hypercholesterolemia[J].N Engl J Med,2007,356(2): 148-156.

[6] SAMAHA F F,MCKENNEY J,BLOEDON L T,et al.Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hyperchol esterolemia [J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2008,5(8):497-505.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.017

R972.6;R543.3

A

1004-0781(2014)04-0471-03

2013-06-10

2013-09-06

*中国药物技术创新及产业化战略联盟,科技部“十一五”重大新药创制(2010ZX09401-402)

李艳玲(1975-),女,河北南皮人,主管药师,硕士,从事药理学研究。电话:0311-67808836,E-mail：lyanling@csptc.com。

刘红淼(1977-),男,河北巨鹿人,主管药师,硕士,研究方向:中药制剂与新药研发。电话:0311-85917269,E-mail：liu8720285@126.com。