帕瑞昔布钠对关节镜下前交叉韧带重建术后镇痛效果及炎性因子的影响

张 磊，陈百成，马世云，张为民，苏 航，林 瑜

（1.河北省沧州市中心医院骨二科 061000；2.河北医科大学第三附属医院关节外科，石家庄050051）

近年来关节镜技术迅速发展，其中关节镜下膝前交叉韧带重建手术治疗前交叉韧带损伤已经比较成熟，效果令人满意[1-3]。围术期膝关节疼痛的治疗也至关重要，疼痛可以直接影响治疗及功能锻炼效果，好的镇痛方法不但能加速患肢的康复，而且能够减少患者的不适，增加手术满意度。帕瑞昔布钠在围术期应用已经比较广泛并也取得不错的镇痛疗效，但是使用方法尚未统一[4-5]。本研究分别在切皮前后静脉注射帕瑞昔布钠，比较不同时间给药对前交叉韧带重建术后镇痛效果和对炎性因子的影响，旨在选择最佳的给药时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经沧州市中心医院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。收集2011年4月至2013年3月沧州市中心医院收治的40例膝关节前交叉韧带断裂，择期拟行腰麻联合硬膜外阻滞麻醉下关节镜下膝自体腘绳肌腱前交叉韧带重建术的患者，其中男、女各20例，分为两组，每组男、女各10例。均为单膝发病，其中左膝22例，右膝18例。排除标准：对氧诺昔康及非甾体类消炎药（如阿司匹林）过敏者；有出血倾向、凝血障碍或止血机制不健全者；消化道溃疡史；妊娠和哺乳期患者。两组患者性别、体质量、年龄、手术时间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 仪器与试剂 帕瑞昔布钠（注射用帕瑞昔布钠）为挥瑞制药有限公司生产，批准文号：40mg，国药准字J20080045）；进口药品注册证号：40mg（H20080116；BH20080116）。人血IL-6和IL-8试剂盒购自上海越研生物科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 所有患者均采取腰麻联合硬膜外阻滞麻醉：取L2～3间隙穿刺，蛛网膜下隙给予0.75%罗哌卡因（0.2 mg／kg）加50.00%葡萄糖0.2mL，硬膜外向下置管，15min后开始手术；如手术时间长于90min，硬膜外给予0.75%罗哌卡因维持，手术结束前30min不再追加硬膜外药物。术前组和术中组分别于切皮前30min及切皮后30min静脉注射帕瑞昔布钠40mg和生理盐水2mL。

1.3.2 给药方法及术后镇痛方法 A组为在切皮前30min静脉注射40mg帕瑞昔布钠，B组为在切皮后30min静脉注射40mg帕瑞昔布钠。在手术结束时接自控静脉镇痛（PCIA）泵，镇痛药液配置：芬太尼0.5mg＋喷他佐辛120mg＋雷莫司琼0.3mg加入生理盐水至100mL，维持剂量2mL／h，于手术结束患者出手术室时启动PCIA泵。在患者剧烈疼痛时肌肉注射盐酸曲马多注射液。

1.3.3 观察指标 于术后2、8、12、24h采用视觉模拟评分法（VAS）评价镇痛效果。分别记录两组患者48h内辅助应用盐酸曲马多的量。术前30min（T1）、术后8h（T2）抽取静脉血样2mL，置于EDTA试管送检，4 000r／min、-4℃离心取上清液，-70℃保存，用ELISA法检测血清IL-6和IL-8水平，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计学软件进行处理。计量资料用±s表示，单因素方差分析前进行方差齐性检验，采用t检验进行组间比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组镇痛效果的比较 A组与B组术后2hVAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。B组术后8、12、24hVAS评分均显著高于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。患者48h内辅助应用盐酸曲马多的量A组显著少于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 炎症因子的比较 T1时A组和B组血浆IL-6和IL-8水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。T2时A组血浆IL-6和IL-8水平明显低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者VAS评分和48h内应用盐酸曲马多的比较（±s）

表1 两组患者VAS评分和48h内应用盐酸曲马多的比较（±s）

组别 n 术后2h（分） 术后8h（分） 术后12h（分） 术后24h（分） 盐酸曲马多（mg）2.5±61.6 B组 20 1.20±0.76 2.60±0.96 2.40±0.78 1.90±1.00 125.0±70.7 P A组 20 1.18±0.75 2.18±0.59 2.00±0.72 1.48±0.60 90.66 0.03 0.01 0.01 0.03

表2 两组患者T1、T2时间点IL-6和IL-8水平的比较（±s，pg／mL）

表2 两组患者T1、T2时间点IL-6和IL-8水平的比较（±s，pg／mL）

组别 n T1（IL-6） T1（IL-8） T2（IL-6） T2（IL-8）±4.33 B组 20 14.69±2.35 157.12±4.70 36.81±2.56 251.24±4.71 P A组 20 13.40±2.02 153.62±5.51 42.84±3.24 258.33 0.09 0.51 0.00 0.00

3 讨 论

微创关节镜下交叉韧带重建术治疗前交叉韧带断裂已经被广泛应用，但术后患者不同程度的疼痛影响治疗效果，良好的镇痛可以减轻患者术后疼痛及不适、可以加快术后功能锻炼，缩短患者住院及康复时间。

以往多采用单一药物镇痛模式，在术后镇痛过程中往往并发较多不良反应使得术后镇痛并不理想，现今发展的趋势是多途径的均衡镇痛和超前镇痛，多重作用机制更完善阻滞伤害性刺激传导。超前镇痛的概念首先由Crile在1914年通过临床观察提出，后经Woolf及 Wall重提并发展。超前镇痛是在疼痛出现之前进行预防性治疗对伤害性刺激进行阻断干预，即在手术前阻断疼痛传递通道，从而达到减轻疼痛的目的，取得良好的镇痛效果[6]。手术引起的疼痛在疼痛分类中属于炎性疼痛，是外周组织创伤引起的炎症所致，包括对伤害性刺激敏感性增强，和非痛刺激的异常性疼痛以及在炎症区域出现自发性疼痛，通过外周至中枢神经系统敏感化途径产生疼痛[7]。

创伤、手术等伤害性刺激可导致炎性介质和致痛物质的大量释放，释放的大量炎症介质，如细胞因子、皮质激素等在机体促进炎性反应中发挥着重要的作用。过激的炎性反应还可以抑制免疫系统发挥作用[8]。机体受到伤害几分钟内，中枢神经系统胶质细胞产生的免疫因子包括促炎细胞因子就会增多。IL-6属于促炎性细胞因子，具有多种生物功能，是神经原内分泌原免疫系统中的重要介质之一，也是导致免疫损伤和疼痛过敏的主要细胞因子[9-10]。IL-8是第一个被发现与疼痛过敏相关的内源性调节递质，与组织损伤引起的痛觉增敏有关，是强有力的炎症趋化因子，对中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化作用[11]。其对炎症和免疫过程有重要的调节作用，升高可能诱发和加重手术后的局部及全身的炎性反应。

环氧化酶-2（COX-2）早在1990年被发现[12]，是一种诱导酶，在大多数组织中COX-2可能无表达或表达甚微，但是在炎症部位的COX-2表达显著增加，可以使花生四烯酸转变为前列腺素（PG），引起外周的伤害感受器敏感性增加，即外周痛觉过敏。同时中枢的COX-2表达上调，PG增加，可以提高脊髓后角神经的兴奋性，造成中枢痛觉过敏。形成中枢和外周痛觉过敏后，患者的疼痛阈值降低，产生疼痛。实验证实，COX-2表达上调在术后伤害性感受传入中起着重要作用，并且切皮前给予COX-2抑制剂能在早期抑制脊髓水平COX-2过度表达。而且目前研究已经也证实抑制COX-2的活性也可以抑制炎性反应。有研究报道，在结直肠手术中，切皮前应用帕瑞昔布钠较切皮后明显降低血浆IL-6的水平。在膝关节置换术中，切皮前应用罗非昔布较安慰剂组明显降低血浆IL-6的水平。在结直肠癌手术中应用塞来昔布明显降低血浆IL-8的水平。de Almeida等[13]研究认为COX-2抑制剂可抑制和降低系统性炎性细胞因子的释放。

帕瑞昔布钠是高选择性COX-2抑制剂的前体，目前唯一的针剂，静脉注射后迅速转化成具有高选择性的伐地昔布，可抑制花生四烯酸转化成前列腺素，发挥镇痛作用。它具有起效快、镇痛作用持久、不会增加胃肠道的不良反应、不影响出血时间等优点，而且近年来在超前镇痛中发挥着重要的作用。

本研究中切皮前静脉注射帕瑞昔布钠40mg与切皮后静脉注射相同的剂量的帕瑞昔布钠相比，两组镇痛效果的比较A组与B组术后2hVAS评分无明显差别（P＞0.05）。原因可能是由于术后2h腰椎管内麻醉药物（罗哌卡因）作用的影响。B组术后8、12、24hVAS评分均显著高于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。患者48h内辅助应用盐酸曲马多的量A组显著少于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明切皮前应用帕瑞昔布的超前镇痛对于膝关节镜下前交叉韧带重建的镇痛效果良好，并且可以减少盐酸曲马多辅助用量。炎症因子的比较结果显示：T1时A组和B组血浆IL-6和IL-8的水平差异无统计学意义（P＞0.05）；T2时A组血浆IL-6和IL-8的水平明显低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明切皮前应用帕瑞昔布较切皮后应用明显减少炎症因子的释放，抑制炎性反应。

综上所述，在膝关节镜下自体腘绳肌腱前交叉韧带重建术中，切皮前应用帕瑞昔布可能是达到了超前镇痛的作用，较切皮后应用明显增加了镇痛效果，减少盐酸盐酸曲马多的用量，减少炎症因子的释放。

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