雷公藤药理作用研究进展

刘玉凤，潘 丽，南丽红，黄 枚*

(1.福建中医药大学 药学院，福建 福州 350108；2.银川市中医院，宁夏 银川750001)



雷公藤药理作用研究进展

刘玉凤1，潘 丽2，南丽红1，黄 枚1*

(1.福建中医药大学 药学院，福建 福州 350108；2.银川市中医院，宁夏 银川750001)

雷公藤为卫矛科雷公藤属，辛、苦，性寒，有大毒，有祛风除湿、消肿止痛、通经活络等功效。雷公藤具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤、骨保护等多种药理作用。主要介绍近年来雷公藤药理作用的研究进展。

雷公藤；药理作用；研究进展

雷公藤为卫矛科雷公藤属，又名黄藤、断肠草等。雷公藤的化学成分较多且复杂，主要含生物碱类如雷公藤春碱，二萜类雷公藤内酯醇，三萜类雷公藤红素等。雷公藤辛、苦，性寒，有大毒，有祛风除湿、消肿止痛、通经活络、清热解毒、杀虫止痒等功效，现代临床常用于治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎、红斑性狼疮、银屑病等[1]。药理研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等多种作用[2]。本文将从雷公藤药理学作用方面综述如下。

1 雷公藤的药理作用

1.1 抗炎作用

雷公藤本身有显著的抗炎作用。研究表明，雷公藤及其主要成分可以显著抑制二甲苯或巴豆油致小鼠耳肿胀[3-4]，减轻大鼠佐剂性关节炎的足肿胀度[4-6]，降低蛋清或角叉菜胶所致大鼠足肿胀的肿胀度[6-7]。另外，雷公藤有效成分还能显著改善大鼠棉球肉芽肿质量[8-9]，抑制小鼠腹腔毛细血管通透性[10]。雷公藤发挥抗炎作用可能是通过抑制炎性反应时前列腺素的释放、血管通透性的增加、血小板的集中以及炎性后期纤维的增生。作用机理可能与抑制一系列重要的细胞因子，如 TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 等，和黏附分子如 VCAM、ICAM 等的表达相关[11-12]。

1.2 免疫调节作用

1.2.1 对免疫器官的影响 雷公藤多苷及雷公藤内酯酮对重要的脏器如脾脏、胸腺、肾上腺都有明显的抑制作用[5,11]。

1.2.2 免疫调节的途径 刘燕等[13]通过观察雷公藤与P物质(SP)对免疫功能的影响，初步得出雷公藤在体内对免疫活动的抑制作用途径可能是通过提高脊髓后角SP含量而实验的。李孟秋等[14]通过碳粒廓清、血清溶血素测定和T淋巴细胞转化实验，验证了雷公藤红素可以抑制小鼠非特异性免疫功能、体液免疫功能、细胞免疫功能及小鼠淋巴细胞增殖。

T淋巴细胞亚群主管细胞免疫，具有抵抗病毒和调节免疫系统功能的作用。其细胞功能取决于T淋巴细胞总值(CD3+)及其亚群(CD4+、CD8+)的相对组成。正常情况下，亚群间互相拮抗达到平衡；当免疫失衡，细胞数及比值发生紊乱，则易引发疾病。CD4+是诱导和辅助，CD8+是抑制和毒杀；CD4+、CD8+的变化并不同步，互为对立和协调；CD3+与CD4+步调基本相同，CD4+/CD8+比值可以用来判断内部是否紊乱。多项研究[15-16]表明雷公藤可以通过调节CD4+/CD8+的比值从而达到调节机体免疫功能的作用。

近年来研究[17-18]发现，根据细胞因子分泌模式，CD4+T细胞可分为Th1和Th2亚群，Th1亚群主要分泌IFN-γ、IL-2及TNF-α等细胞因子，介导细胞免疫、CTL、DTH以及巨噬细胞活化；Th2亚群主要分泌IL-6、IL-10及IL-4等细胞因子。Th1和Th2介导体液免疫、B细胞和嗜酸性粒细胞活化以及lgE的生成。Th1和Th2之间的动态平衡对维持机体正常的免疫功能起重要作用。沈世忠等[19]采用流式细胞仪检测IgAN(IgA肾病)使用雷公藤多苷治疗前后的外周血Th1、Th2及Th1/Th2的比例，发现雷公藤可通过调节Th1/Th2的比值来达到调节机体免疫功能的作用。雷公藤及其有效成分可以降低外周血中IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的含量[20-21]，上调IL-10，从而影响Th1/Th2的比值。

1.3 骨保护作用

骨保护素(OPG)主要由成骨细胞分泌，抑制破骨细胞生成。RANKL是破骨细胞分化所必需的细胞因子，具有诱导破骨细胞生成，引发破骨细胞前体细胞存活、多核化和“破骨”活性的作用。研究发现，雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤红素能上调OPG，抑制RANKL 而发挥骨保护作用[22-24]。

血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿性关节炎(RA)病人血管增生和骨质破坏中起着至关重要的作用，VEGF表达量是RA骨质破坏的标志物。VEGF在RA的滑膜血管翳的形成过程中可能起关键作用，它是联系各种炎性因子的枢纽，直接促进滑膜组织新生血管形成，并增强血管的通透性。雷公藤抑制类风湿性关节炎滑膜新生血管中血管内皮生长因子的生成[25]。

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可促进微血管、小静脉通透性增加，促进炎症滑膜组织新生血管形成及血管内物质外渗，加重滑膜组织炎症和血管翳形成，导致关节畸形和强直。雷公藤内酯醇可明显降低滑膜组织中bFGF的表达，下调AA大鼠关节腔滑液水平的表达，抑制大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜细胞的增殖[26]。

1.4 抗肿瘤作用

雷公藤具有显著的抗肿瘤作用，其有效成分能够明显抑制多种肿瘤细胞的增殖。董志华[27]通过体内外实验，验证了雷公藤甲素对MCF07、SMMC07721及HL060三种肿瘤细胞系均有明显的抑制作用。另外，雷公藤红素可以抑制鼻咽癌CNE-1细胞增殖[28]，雷公藤内酯醇对MCF-7、HL-60、MGC-803、HepG-2、U266等多种人肿瘤细胞均有很强的生长抑制作用[29]。

雷公藤在体内外均有较强的抗肿瘤作用，这一作用与其可以诱导细胞凋亡有密切的关系。Caspase蛋白酶是细胞凋亡信号转导途径中的关键执行分子，并参与细胞的生长、分化与凋亡调节。Caspase-3是凋亡过程中主要效应因子，它的活化标志着凋亡进入不可逆阶段。Caspase-7能作用于其特异性底物并导致细胞凋亡。Capspase-8、Caspase-9能在其他蛋白辅助下自我活化，识别并激活下游的Caspase。其处在凋亡相关Caspase级联反应的最上游。雷公藤内酯醇能激活Caspase-3，从而诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤效应[29]。雷公藤红素能够激活Caspase-7、Caspase-8及Caspase-9，诱导促凋亡蛋白Bid的表达，促进细胞色素C及凋亡诱导因子AIF的释放，从而发挥抗肿瘤作用[30]。

雷公藤及其主要有效成分诱导肿瘤细胞凋亡可能还与Bax/ Bcl-2有关，Bax为促凋亡基因，Bcl-2为抑凋亡基因。雷公藤红素、雷公藤甲素均可增加Bax的表达，降低Bcl-2的表达[30-31]；雷公藤生物碱提取物能抑制Bcl-2、Bcl-xL及 XIAP的表达[32]。

另外，NF-κB是一种具有多种转录调节作用的蛋白质，通过调控多种基因的表达参与细胞的增殖、分化、凋亡及肿瘤发生等多种生物进程。有文献报道，雷公藤可以通过调控c-myc及NF-κB信号通路诱导HL-60细胞凋亡[33]；雷公藤红素能加强肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡及抑制TAK-1介导的NF-κB的激活从而阻止肿瘤细胞的入侵[34]。

雷公藤的抗肿瘤作用还与其抗血管生成有关，能够抑制血管内皮生长因子( VEGF) ，从而抑制 VEGF 诱导的细胞增殖、迁移、入侵等过程[34-35]。

1.5 抗生育作用

多项研究表明，雷公藤具有抑制生育的作用。戴文平等[36]通过给大鼠灌服雷公藤单体及甲素7周后，经电泳扫描分析精子核中总碱性蛋白(TNBP)的含量，发现精子TNBP含量下降，精核蛋白含量下降，总组蛋白(TH)/精核蛋白(protamine)比值升高，提示大鼠不育的重要原因之一是雷公藤单体和甲素使精子细胞核蛋白组型转换受阻。徐元萍等[37]通过给大鼠灌胃雷公藤内酯醇，发现给药组大鼠的精子活性降低，睾丸内精曲小管生精上皮损伤，管腔内上皮脱落，暗示其是一种有效的抗生育药。雷公藤的抗生育作用可能与其能够抑制T型Ca2+通道有关[38]。

1.6 毒副作用

雷公藤所含的二萜类、三萜类以及生物碱类等成分均有一定的毒性，其中二萜类毒性最大，三萜类其次，生物碱类最小[39]。雷公藤及其制剂能引起肾脏、消化系统、生殖系统、造血系统、皮肤黏膜、心血管系统及神经系统损害。其中，生殖系统的损害在雷公藤临床不良反应事件中最为严重，生殖系统是雷公藤的主要作用靶器官和临床不良反应的常发系统[40]。

1.7 其他作用

雷公藤还具有抗神经退行性疾病、抗动脉粥样硬化的作用[41]。此外，Chuan xing Wu等研究表明雷公藤可通过负调控STAT3的转录从而抑制缺血再灌注后IL-17的生成，阻止中性粒细胞移行；经雷公藤预处理的实验组老鼠的肝组织得到保护，免受缺血再灌注损伤，这与雷公藤能上调Foxp3的表达有关[42]。

2 展望

综上所述，雷公藤在抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗生育等方面效果非常显著，同时雷公藤也有较大的毒副作用。因而，如何恰当地做到减毒保效，是研究开发雷公藤及其有效成分的一个重要方向。另外，从上述雷公藤的药理作用中可以看出，各作用是相互影响的；而雷公藤药用成分复杂，药理作用是其化合物协同作用的结果；而且，单纯研究单体有悖于中医药理论。因此，从雷公藤的单体研究回归到雷公藤的整体研究具有必要性。同时，中药研究及应用的根本是能够最大程度保持药物结构完整，不破坏中药材的有效成分，发挥中药材应有的药理作用。总之，雷公藤药理作用显著，研究前景依然十分广阔，值得我们深入研究和探索，进一步推广其临床应用，从而造福广大患者。

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(责任编辑：宋勇刚)

2014-03-04

国家科技部“十二五”重大支撑项目( 2011BAI01B05)

刘玉凤(1988-)，女，福建中医药大学硕士研究生，研究方向为中药抗炎免疫药理。

黄枚(1966-)，女，福建中医药大学教授，硕士生导师，研究方向为抗炎免疫药理。

R285

A

1673-2197(2014)09-0037-03