抗血管内皮生长因子治疗角膜新生血管的研究进展△

朱瑞曦 张红

角膜组织的透明性对于视力十分重要。角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)是角膜由于病原体感染或者外伤等原因形成的，是角膜自然愈合和防御过程［1］。当新生血管超过一定范围，将导致角膜的瘢痕、脂质沉积、基质出血、角膜水肿和严重的视力改变。

因此寻找治疗CNV的方法是近年的研究热点。大量动物和临床研究已证明，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗 CN 效果显著［2］。目前不同的医学领域中可用的VEGF拮抗剂包括:抗VEGF抗体(多克隆抗体如贝伐单抗、抗体衍生物如雷珠单抗)、核酸适体(派加他尼)、VEGF-trap、小干扰RNA(siRNA)以及酪氨酸受体激酶抑制剂(拉帕替尼舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼)［3］。这些拮抗剂的治疗效果和安全性各有利弊。本文就CN的抗VEGF治疗的现状进行了综述。

1 CN的病因及发病机制

CN并非一个单独的疾病，而是许多眼部疾病病理过程的关键环节。许多疾病能引起CN，常见的疾病包括眼部感染性疾病、长期配戴角膜接触眼镜、酸碱烧伤［4］，以及角膜缘干细胞缺乏症、眼表肿瘤(如乳头状瘤和结膜与角膜上皮内瘤变)和退行性疾病(如翼状胬肉和角结膜弥漫性增生)［1］。

导致CN的上游分子机制包括:炎症、损伤或其他病理因素破坏了血管生长因子和抗血管生长因子的精确平衡，使血管生长因子的增加(如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子及基质金属蛋白酶)和(或)抗血管生长因子减少(色素上皮衍生因子、内皮他丁等)使天平倒向血管生长因子［1-2，4-5］。而在一系列的临床和实验观察中，血管生成过程极有可能都涉及了 VEGF 信号［1-2，4］，使得抗 VEGF 治疗成为了一个合理的治疗靶点［1］。

2 VEGF及其受体

2.1 VEGF VEGF是相对分子质量为48 000的同源二聚体的糖蛋白，它是生长因子的亚家族，并且是涉及到血管生成的重要信号蛋白。VEGF-A是首先被发现的［6］，VEGF-A主要针对血管内皮细胞发挥作用，但也对其他类型细胞产生作用，包括单核细胞/巨噬细胞、神经细胞、癌细胞和肾上皮细胞。VEGFA是一种强有力的血管生成刺激剂，在正常和病理的血管生成过程中起着至关重要的作用［6-7］;并且它是一种血管扩张剂，增加了血管的通透性［7-9］。其他的成员包括:胎盘生长因子 (phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein，PIGF)、VEGF-B、VEGF-C和 VEGF-D。VEGF-E和 VEGF-F是 VEGF相关蛋白，它们由病毒编码，并且分别在某些蛇毒液中被发现;VEGF-B、VEGF-C分别涉及到胚胎血管和淋巴管生成;肺支气管周围淋巴管发展需要VEGFD。PIGF有助于血管生成和血管生长，在缺血、炎症、伤口愈合、癌症中发挥作用。VEGF-A基因通过选择性剪接，根据分子结构不同，将 VEGF分为VEGF115、 VEGF121、 VEGF165、 VEGF189 和VEGF206。这些亚型具有不同的相对分子质量、溶解度和肝素结合能力［10］。

2.2 VEGF受体 VEGF通过结合酪氨酸激酶受体VEGF受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)发挥作用。VEGFR主要表达于内皮细胞表面，在单核细胞和巨噬细胞也有表达，但低于在内皮细胞表达水平。VEGF-A结合VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk/KDR);VEGF-C和VEGF-D是VEGFR-3的配体。VEGFR-2被视为主要的VEGFR，几乎调控着所有VEGF的细胞内应答;VEGFR-3(Flt-4)调控着淋巴管生成。当VEGFR-2与VEGF结合后，细胞内激酶结构域自身发生二聚化和磷酸化，引起有丝分裂和增殖的信号［11］。

角膜也会表达一些“诱饵”受体，sVEGFR-1/sflt-1(可溶性VEGFR-1)通过螯合VEGF-A，能够抑制血管生成［12］。sflt-1也能通过结合细胞膜VEGFR-1和VEGFR-2形成无活性的异二聚体。进一步抑制VEGF 调控的血管生成［13-14］。

3 各种VEGF拮抗剂治疗CN的作用机制和研究现状

3.1 VEGF抗体 大量的研究和临床试验证明了贝伐单抗(Avastin)、雷珠单抗(Lucentis)用于视网膜疾病的有效性和安全性，现已应用到临床治疗［15］。但对于CN的治疗尚未获FDA(美国食品与药品管理局)批准。

3.1.1 贝伐单抗和雷珠单抗 贝伐单抗是重组的人源化鼠单克隆抗体，它拮抗VEGF分子，能够结合并抑制所有VEGF-A亚型的活性［16］。它是相对分子质量为149 000的全长IgG1抗体，包含214个残基的轻链和453个残基的重链。因此可能引起免疫反应。贝伐单抗已被美国FDA批准静脉应用治疗转移性结肠癌［17］。对于贝伐单抗各种方式应用到眼部(局部滴用、结膜下注射、眼内注射)能够部分减少CN已经有大量研究［18-20］。雷珠单抗是一段相对分子质量为48 000的Fab片段，来自于创建贝伐单抗的抗体，它只有贝伐单抗相对分子质量的1/3，提示它更容易渗透角膜。并且雷珠单抗比贝伐单抗具有更强的亲和力，通过更牢固的分子结合可能产生对VEGF的更有效的抑制作用。但是贝伐单抗的半衰期约 20 d，比雷珠单抗(约6 d)长［21-22］。

3.1.2 贝伐单抗和雷珠单抗给药方式、效果和安全性比较 对于贝伐单抗回退CN的效果已有大量的研究报道［2，19-20］，Hosseini等［23］总结了 VEGF 抗体的用药方式:对于深在的、周边的角膜病灶，结膜下注射方式更有效;而对于中心的、弥漫的、表面的CN，更适用于局部应用。Iannetti等［24］进行了一项病例报告研究，认为结膜下注射贝伐单抗可以作为激素治疗不敏感的碱烧伤产生的治疗的二线用药［21-22］。Akar等［21］研究证明大鼠角膜碱烧伤后，结膜下注射贝伐单抗比雷珠单抗和派加他尼钠具有更强的治疗效果。Stevenson等［25］对不同病因导致的CN患者进行贝伐单抗和雷珠单抗的对比治疗(通过结膜下应用和基质注射方式)，发现早期的局部用药治疗效果雷珠单抗优于贝伐单抗。但在兔角膜实验中，未发现早期两者疗效有明显差别［26］。可能由于雷珠单抗的相对分子质量小，更容易渗透于角膜，且亲和力更强。而使用雷珠单抗的患者停药后1个月新生血管的面积增加，这可能是由于雷珠单抗的半衰期较贝伐单抗短。提示为达到更好的治疗效果，雷珠单抗的用药可能要更加频繁［22］。

虽然Rusovici等［27］通过牛角膜内皮(bovine corneal endothelial，BCE)细胞实验证明贝伐单抗在临床常用浓度下，对于BCE细胞安全且无毒性。但临床研究显示，贝伐单抗局部滴用对角膜上皮产生了负面影响，如伤口愈合延迟［28-29］、基质溶解［30］以及神经营养性角膜病变［31］等，因此贝伐单抗应用于治疗需要更严格的观察和控制。雷珠单抗用药并发症罕见［32］。需要指出的是，抗VEGF抗体治疗的回退作用都是部分的、不完全的，推测其他抗血管生长因子在血管生成过程中可能发挥着重要作用［4］。

3.2 核酸适体 派加他尼(pegaptanib)是28个碱基构成的核酸适体，能够特异性高亲和力结合VEGF165亚型。它是核酸的单链，并且是FDA首个获批的用于新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗药物［33］。由于它仅仅特异性结合单独的亚型，因此与贝伐单抗、雷珠单抗相比，治疗CN效果有限［21］。而这一特性恰恰增加了用药的安全性，降低了副作用。出于安全性考虑，派加他尼可用于远期的抗VEGF 治疗的维持［33］。

3.3 VEGF trap 由于VEGF抗体半衰期短，需要在数周内反复注射，研究者致力于新型抗VEGF试剂的研发以延长注射间隔，VEGF trap就是这样的拮抗剂之一。VEGF trap是由VEGFR-1的第二结构域和VEGFR-2的第三个结构域，以及人IgG Fc片段共同组成的，是高亲和力的VEGF阻断剂。它作为一个诱饵受体，能够捕获所有VEGF-A亚型，并且具有高亲和力。并且它还能结合PIGF-1和PIGF-2。进而又增加了它的抗血管生成效应。Aflibercept(VEGF Trap-Eye/Eyelea，美国，阿柏西普)2011年获得了FDA批准，用于治疗渗出型年龄相关性黄斑变性［34］。Aflibercept能够结合所有VEGF-A和VEGFB家族以及PIGF，对于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性、视网膜中央和分支静脉阻塞、黄斑水肿均显示出可喜的成果［35-38］。在两项III期临床试验中，Aflibercep显示出和雷珠单抗类似的安全效果和安全性，而且其玻璃体内注射频率只有雷珠单抗的一半，从而减轻了患者的经济负担［39］。VEGF trap也能够减少鼠CN面积［40］，使得它成为治疗CN的一个新的选择和研究方向。

3.4 小干扰RNA RNA干扰已成为探索基因功能的重要方法，同样对于治疗CN提出了新型治疗办法。siRNA是双链的RNA片段，21～23个核苷酸长，是被抑制基因的同源片段，通过转录后基因沉默途径(RNA干扰)，能够沉默引起疾病的基因。dsRNA(双链RNA)触发了RNA干扰，dsRNA经过Dicer酶(RNA酶III)切割成siRNA片段，siRNA进入细胞后整合到RNA诱导的沉默复合体，而后以序列特异性方式降解mRNA［41］。SIRNA-027是经过化学修饰的siRNA分子，能够靶向VEGFR-1 mRNA分子，通过玻璃体内注射用于治疗新生血管性黄斑变性，显示出良好的安全性和耐受性，并有一定的生物学活性［42］。siRNA能够穿越细胞屏障并且抑制转录后加工［43］。因此siRNA可能比抗VEGF抗体以及适体更有优势，它能够同时靶向细胞内VEGF及VEGFR，从源头抑制了VEGF效应［44］。

siRNA治疗待解决的问题是:如何降低脱靶效应，如何增加人工合成siRNA的稳定性，以及优化siRNA的递送［45］。Dicer酶切割后产生多种siRNA，一些可能靶向非预期的基因。根据靶基因序列设计使siRNA绕过了Dicer酶切割，减少了这一问题，但仍不能完全避免脱靶效应［46］。siRNA仅能够维持3～7 d活性即被自然降解，使其基因沉默效果短暂［45］。虽然药物输送至眼部比到达其他器官有优势，但寻找合适的转染工具将siRNA有效输送至靶组织或靶细胞进而减少对其他组织细胞的作用仍然是siRNA技术的瓶颈和热点研究方向［47-48］。siRNA能够在活体和体外下调VEGF的mRNA以及蛋白质，重要的是无细胞核组织毒性，使得它成为一类抗CN的极有前途的拮抗剂［49］。

3.5 酪氨酸受体激酶抑制剂 除了中和VEGF以及减少其产生之外，通过阻断VEGF信号途径也成为一种治疗办法。一些酪氨酸受体激酶抑制剂能够靶向VEGFR酪氨酸激酶信号途径的下游信号。帕唑帕尼(Pazopanib VOTRIEN;葛兰素史克公司)是VEGFR和血小板衍生因子受体抑制剂，已经被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌和软组织肉瘤［50-51］。动物实验证明了帕唑帕尼对于视网膜疾病的有效性［52-53］，这一方法也被应用到CN。一项小鼠实验证明应用酪氨酸激酶抑制剂能够增加角膜植片的存活［54］。Amparo 等［50］进行了一项开放式研究，证明外用5 g·L-1帕唑帕尼治疗显著减少了患者的CN，安全且耐受性好。SU5416，一种选择性VEGFR-2酪氨酸受体激酶抑制剂，对动物模型鼠CN具有抑制作用［55］。但仍需大量动物实验和随机双盲的临床试验来评估用具体用药剂量和治疗时间。

4 展望

各种VEGF拮抗剂治疗CN显示出良好治疗的前景，通过临床试验探索用药剂量、治疗周期、新型给药方式成为值得研究的方向。同时更高效、特异性靶向地输送药物、减少用药次数，以及联合传统方法治疗有待于进一步研究。

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