非ST段抬高型急性冠状动脉综合征抗栓治疗进展

韦 晓(综述)，尹瑞兴(审校)

(罗城仫佬族自治县人民医院心内科，广西 罗城 546400)

随着我国人口老龄化进程，急性冠状动脉综合征的发病率逐年上升。非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndromes,NSTE-ACS)在临床上也越来越常见，极易发生猝死[1]。其病理生理是由于不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，伴或不伴有血管收缩，随后继发血小板血栓附着于血管壁，引起冠状动脉血流量突然严重下降，最终导致一系列的临床后果[2-3]。目前对NSTE-ACS的治疗主要是抗血小板和抗凝治疗。现综述近年来NSTE-ACS抗栓治疗的研究进展。

1 抗血小板药物

1.1阿司匹林 阿司匹林的作用机制是不可逆抑制血小板的环氧化酶1,使血栓素A2的合成下降,而达到抗血小板聚集和抗血栓形成的目的。还可能通过阻断中性粒细胞介导的血小板激活而发挥抗血栓作用。据一些临床资料显示[4],每日服用阿司匹林75～150 mg可降低70%的不良反应发生率。欧洲心脏病学会2007最新的NSTE-ACS治疗指南仍推荐对无禁忌证的患者使用阿司匹林，负荷剂量160 mg,每日维持量75～100 mg,要坚持长期服用[5]。

1.2ADP受体拮抗剂

1.2.1氯吡格雷 氯吡格雷为第二代抗血小板聚集的药物，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体拮抗剂结合而不可逆地抵御血小板的聚集，且不影响阿司匹林阻滞的环氧化酶通道，与抗凝剂合用可明显增加抗凝效果，对阿司匹林过敏者可单独使用。欧洲心脏病学会2011最新的NSTE-ACS治疗指南[6]推荐所有无禁忌证患者使用氯吡格雷负荷剂量为300 mg，每日维持剂量为75 mg。

1.2.2替格瑞洛 替格瑞洛是新的ADP受体拮抗剂，与ADP受体可逆结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集。推荐[5]替格瑞洛负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg，每日2次，用于所有中高危患者。替卡格雷与氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征的疗效比较试验是一项有18 624例ACS患者参加的研究项目[7-8]，研究发现与氯吡格雷300 mg负荷剂量及75 mg维持剂量治疗相比，替格瑞洛负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg，每日2次治疗可降低初级复合终点，包括心源性死亡、心肌梗死和休克，并且在血管性死亡和心肌梗死方面差异也有统计学意义。

1.2.3普拉格雷 普拉格雷是一种噻嗪吡啶类前体药物，其活性是通过选择性和可逆性抑制血小板ADP P2Y12受体。普拉格雷虽也是通过CYP450代谢的，但它的代谢率更有效，代谢产物能更快更有效抑制血小板的功能[9-10]。推荐[5]普拉格雷负荷剂量为60 mg,每日1次，维持剂量为10 mg，每日1次。

1.2.4坎格雷洛 坎格雷洛是非噻吩吡类P2Y12受体拮抗剂，可作为静脉注射用速效抗血栓药物，可迅速抑制血小板的聚集，且在体内不经代谢就能产生活性。临床试验显示[11-13]，坎格雷洛和半剂量坎格雷洛在终点事件上明显优于氯吡格雷，且基本没有增加出血的概率。

1.3糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

1.3.1阿昔单抗 阿昔单抗是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的人-嵌合单克隆抗体，其可以与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体非特异性结合，使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而发挥抑制血小板聚集作用。推荐用量0.25 mg/kg静脉负荷，而后0.125 μg/(kg·min)维持量持续12～24 h[14]。

1.3.2依替非巴肽 依替非巴肽是肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过与血小板上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，使血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原不能结合而抑制血小板聚集。静脉负荷量为180 μg/kg，而后静脉持续2.0 μg/(kg·min)维持72～96 h[14]。

1.3.3替罗非班 替罗非班是非肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,不具有抗原性，可与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体可逆性结合，选择性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，进一步阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，抑制血小板聚集。且价格低廉,半衰期短,停药后血小板功能恢复快,血小板减少症发生率低。推荐剂量为30 min内0.4 μg/(kg·min)静脉负荷，后以0.1 μg/(kg·min)静脉维持48～96 h[15]。

2 抗凝治疗

2.1普通肝素 普通肝素是常用的抗凝药，其与抗凝血酶Ⅲ结合，增加抗凝血酶Ⅲ活性，从而灭活Ⅱa和Ⅹa等凝血因子。通过激活抗凝血酶而发挥抗栓作用，静脉滴注肝素会迅速产生抗凝作用，但个体差异大，使用时要监测部分凝血活酶时间。具体用法为75 U/kg体质量静脉滴注维持，使部分凝血活酶时间维持在正常值的1.5～2倍[16]。

2.2低分子肝素 低分子肝素是由普通肝素裂解制成的小分子复合物，相对分子质量为2500～7000。其与血浆蛋白非特异性结合力较低，因而生物利用度高，半衰期较长，抗凝效果呈明显的剂效关系，皮下注射吸收良好，几乎部分吸收。其抗Ⅹa因子的作用和凝血酶的作用更加均衡，具有明显的溶解血栓的作用。皮下注射，给药方便且不用检测部分凝血活酶时间。国内有研究显示低分子肝素比普通肝素在临床上更具有利之处，可明显减少NSTE-ACS 30 d病死率和复合性心脏事件的发生[17]。低分子肝素因生产厂家不同而规格各异，一般推荐量按不同厂家产品按说明书规定的剂量皮下注射，连用1周或更长。

2.3抗Ⅹa因子抑制药

2.3.1磺达肝癸钠 磺达肝癸钠是人工合成的Ⅹa因子选择性抑制剂，其抗血栓活性是通过抗凝血酶Ⅲ介导的对Ⅹ因子选择性抑制的结果。不与血小板因子4结合，亦不与来自Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者血清发生交叉反应，从而减少了因肝素诱导的血小板减少症的发生，且出血风险较低。临床试验证据显示，与传统的抗凝药物相比，磺达肝癸钠在有效降低NSTE-ACS患者血栓事件的同时，明显减少出血的发生，从而大大降低因出血引起的病死率。相比低分子肝素及普通肝素，磺达肝癸钠有更多的临床净获益，目前已被推广应用于急性冠状动脉综合征的治疗[18-19]。临床效果优于低分子肝素及普通肝素，一般推荐用量2.5 mg/d，皮下注射，每日1次，连用7 d[20]。

2.3.2利伐沙班 利伐沙班是一种新型口服的Ⅹa因子抑制剂，口服生物利用度高，它对于Ⅹa因子的选择性抑制作用强，与华法林相比，利伐沙班起效快，服药后2.5～4 h血药浓度达高峰，且其与食物和一些常用药物相互作用较小，服用方便，起效迅速。口服每日1次即可达到抗凝治疗效果，无需凝血监测，用药安全性高。有临床研究[21]评价了利伐沙班在新发ACS患者中的疗效，而该研究证实利伐沙班2.5 mg，每日2次在双联抗血小板治疗的基础上进一步降低了心血管事件的发生。

2.4直接凝血酶抑制剂

2.4.1水蛭素 水蛭素是从药用水蛭唾液中分离出来的第一个直接凝血酶抑制剂，通过重组技术合成的是重组水蛭素，其优点有无需通过抗凝血酶Ⅲ激活凝血酶；不被血浆蛋白中和；能抑制凝血块黏附凝血酶；水蛭素不仅有抗凝血功能，还可抑制血小板的聚集。多数试验证实水蛭素能有效降低病死率和非致死性心肌梗死的发生率，但出血风险有所增加[22]。

2.4.2比伐卢定 比伐卢定是一种人工合成的拟水蛭素，是一个含有20个氨基酸的多肽，相对分子质量为2180,是直接凝血酶抑制剂,能与凝血酶可逆性结合。其有效成分为水蛭素衍生物片段，特异性抑制Ⅱa因子活性，使活化凝血时间明显延长而发挥抗凝效果，作用可逆而短暂，出血事件发生率低。既可抑制血液循环中的凝血酶又可抑制与血栓结合的凝血酶[23]。

2.4.3达比加群酯 达比加群酯是凝血酶可逆转的强效抑制剂，其代谢不经过CYP450途经，影响因素较少。口服给药方便，抗凝作用时间长，具有强效抗凝、出血风险低、无需特殊监测、药物相互作用少等优点,能显著降低出血事件的发生和血管性病死率，推荐剂量[24]为有高风险出血患者150 mg/d、肥胖患者220 mg/d，均每日1次口服。

3 抗血栓治疗的联合应用

3.1阿司匹林加ADP受体拮抗剂 阿司匹林与ADP受体拮抗剂抗血小板作用机制不同，故联合应用可提高疗效。氯吡格雷预防不稳定型心绞痛再次发生缺血事件试验表明，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合使用阿司匹林可使病死率和非致死性心肌梗死的发生率降低20%，并减少冠状动脉重建和心绞痛复发[25]。

3.2阿司匹林加肝素 阿司匹林加肝素治疗急性冠状动脉综合征的疗效试验表明，男性NSTE-ACS患者使用阿司匹林明显降低死亡和心肌梗死的危险。单独使用肝素没有受益，阿司匹林加普通肝素联合治疗最初5 d事件发生率最低。普通肝素或低分子肝素与阿司匹林联合使用疗效优于单用阿司匹林；阿司匹林加低分子肝素等同于或优于阿司匹林加普通肝素[26]。

3.3肝素加血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 目前多主张联合使用肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。由于两者联用可延长部分凝血酶时间，肝素剂量应小于推荐剂量[26]。

3.4阿司匹林加肝素加血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 目前对合并有NSTE-ACS、冠状动脉粥样硬化性心脏病的高危患者主张三联抗血栓治疗。三联合用有更好的抗血小板活性作用，且能明显降低心肌损伤标志物，同时可改善高风险患者的预后[27]。

4 结 语

NSTE-ACS的抗栓治疗是减少患者致残率、致死率和提高生活质量的重要手段之一。抗栓治疗是预防和治疗NSTE-ACS的基石,但同时又是一把双刃剑,在降低心血管不良事件的同时,带来一些出血风险。目前新的疗效确切、不良反应少、出血风险低且方便服用的抗栓药物不断进入临床，给临床医师提供了更多的药物选择。对NSTE-ACS的抗栓治疗,临床医师可以针对不同患者和风险情况选择疗效高、不良反应少的最佳抗血栓药物。

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