α突触核蛋白与神经系统疾病的关系研究进展

马京京(综述)，李海涛，张小宁(审校)

( 1.新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐 830000； 2.新疆医科大学第二附属医院神经内科，乌鲁木齐 830000；3.新疆医科大学第一附属医院神经内科，乌鲁木齐 830000)

α突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)是大脑内含量十分丰富的可溶性蛋白，系突触前膜表达，既参与维持正常突触功能，又与各种神经系统退行性疾病密切相关。α-Syn是由Maroteaux等[1]从电鲟鱼的带电器官中分离出来的一种蛋白质，人类突触核膜蛋白家族有α、β和γ-Syn三型，其中α-Syn和β-Syn与神经系统疾病密切相关。虽然目前对于α-Syn的功能及其与帕金森病(Parkinson disease，PD)的关系尚不完全清楚，但α-Syn在神经系统疾病突触末梢的大量集聚，认为可能参与了神经元的变性过程。近年来研究较多的是α-Syn在PD中的作用，运动功能改变是PD的主要临床症状，包括静止震颤、姿势不稳、运动过缓等。通过众多证据表明，α-Syn病理性积聚是神经变性疾病临床症状发生、发展及受累脑区变性的原因，其共同病理特征是可溶性α-Syn选择性地在易损的神经元和神经胶质细胞中积聚[2]。随着科学技术的发展及人们对健康的重视，越来越多的神经遗传疾病被发现，带有帕金森症状的遗传性脊髓小脑型共济失调2型(hereditary spinocerebellar ataxia 2，SCA2)是否与PD有共同的病理基础，有待更进一步的研究。

1 α-Syn的结构与功能

α-Syn是一种小分子蛋白，其基因定位于第4号染色体长臂，属于天然非折叠蛋白质，正常生理条件下处于随机螺旋的无序状态，它是一种主要存在于神经元突触前膜的胞质蛋白，而且还存在于突触后膜和突触间隙中，参与神经递质的合成与释放[3]。α-Syn在体内分布比较广，在神经组织中广泛表达，大脑皮质、海马、纹状体中的水平较高，其他部位水平相对较弱[4]。近年来研究发现，其在细胞间质也存在，且可以在不同的细胞间来回转运[5]。在生理状态下，细胞质中的α-Syn大部分以单体形式存在，其中部分被包裹成囊泡，在损伤应激状态下大量折叠错误的α-Syn聚集于囊泡中，囊泡融合形成多重囊泡复合体，而后形成外吐小体，最后α-Syn以外吐小体的形式被分泌到细胞外。外吐小体通过受体介导的内吞方式被神经元吞噬，随后将其转入溶酶体内降解，这种途径被称为内涵体-溶酶体途径。α-Syn的正常生理功能目前尚不十分清楚，推测可能与神经元的发育、突触的可塑性、细胞分化和调节、信号转导有关[6]；同时在正常条件下，α-Syn与多巴胺能神经递质传递有关，参与多巴胺的生物合成[7]。

2 α-Syn与PD的关系及其致病机制

PD是一种多发于老年人的神经系统退行性疾病，又称震颤麻痹。其主要病理特征是以黑质多巴胺能神经元变性缺失和脑干及大脑皮质神经元胞质内路易小体形成。路易小体是PD的重要诊断特征，其包含多种成分，而相关研究表明，α-Syn是第一个被确认与PD相关的基因，是路易小体的重要成分之一[8]，α-Syn与路易小体的形成及PD的发生密切相关。

2.1α-Syn与免疫炎性反应 免疫炎性反应参与了PD的变性进程。王少君等[9]在1-甲基4-苯基-l，2，3，6-四氢毗啶(MPTP)诱导的慢性PD小鼠脑黑质部α-Syn表达与免疫炎性反应变化情况中发现，实验组PD小鼠脑黑质多巴胺能神经元明显减少，α-Syn和肿瘤坏死因子α的表达较对照组明显增加，表明在MPTP的诱导下α-Syn表达显著增加，同时小胶质细胞分泌增加，而炎性因子表达也随之增加。可以推测，小胶质细胞可以引起神经元的损伤，反过来α-Syn又会激活小胶质细胞，从而形成一个恶性循环。

2.2α-Syn与泛素蛋白酶体系统 泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome，UPS)是体内重要的非溶酶体蛋白质降解途径，其主要包括蛋白酶体、E3泛素连接酶和泛素等，UPS具有维持细胞内环境稳定、调控蛋白质的重要作用。α-Syn可以通过UPS降解已得到公认，然而α-Syn的过度表达或者突变异常形成β-折叠结构不容易被UPS降解，会选择性地与蛋白酶体结合，抑制其生物活性，从而导致α-Syn集聚致路易小体形成，并最终导致PD的发生形成[10]。因此，毒性蛋白质被降解至关重要。α-Syn突变或异常对于机体其他降解途径的影响也有报道[11]。

2.3α-Syn与线粒体 线粒体是体内产生ATP的重要场所，供机体新陈代谢所需的能量，线粒体一直被认为在PD的发生、发展中起着非常重要的作用，线粒体的功能异常会出现PD的临床症状。有研究表明，下丘脑神经元细胞株细胞内α-Syn基因过度表达会促使其线粒体形态改变[12]。而α-Syn基因过度表达会促使神经细胞株12细胞中线粒体去极化，并且诱发线粒体依赖的细胞凋亡[13]。有文献报道，α-Syn可以与呼吸链中的细胞色素C氧化酶结合，从而影响线粒体呼吸链的功能[14]。而胞质中的α-Syn如何作用于线粒体内膜的机制尚不清楚。

2.4α-Syn与氧化应激损伤 多巴胺能神经元损伤被认为是PD的发病机制，其损伤的部分原因可能是细胞内多巴胺或者某些毒素在细胞内累积产生氧化应激损伤。而氧化应激可能导致α-Syn的过度聚集。PD患者脑内黑质纹状体的多巴胺代谢时可产生活性氧类(reactive oxygen species，ROS)等。亚硝酸化的α-Syn不仅对形成的多聚体有稳定作用，还可以促进寡聚体的形成，ROS不仅可以对α-Syn进行硝化修饰，也可导致多巴胺神经元的死亡。有研究表明，细胞处于氧化应激的环境中可促使α-Syn的聚集，同时氧化修饰可以促进或启动α-Syn聚集[15]。

2.5α-Syn与突触囊泡功能障碍 α-Syn在脑内主要位于神经元突触前终末端，与囊泡可逆性连接，从而可以调节囊泡的转运，因此推测α-Syn有调节递质释放的作用[16]。磷脂酶D2可以调节囊泡的再循环及囊泡的形成，由于α-Syn可以选择性地抑制磷脂酶D2的活性，因此囊泡形成与α-Syn有关。也有报道显示，α-Syn可以引起泡膜通透性改变及破坏泡内离子平衡，故可知泡内多巴胺水平和突触小泡完整性可被α-Syn的聚集所影响，从而导致多巴胺神经元的损伤，进一步导致PD的发生[17]。

2.6α-Syn与内质网、高尔基体应激 内质网、高尔基体应激是细胞损伤、死亡的原因之一，在很多实验中可以观察到α-Syn对内质网、高尔基体的损伤，如在瞬时高表达α-Syn的COS7细胞中观察到高尔基体碎片[18]。有研究表明，α-Syn过度表达可以导致内质网和高尔基体功能障碍，从而引起细胞或者神经元的功能异常[19]。此外，多巴胺神经元的丢失并不能由于内质网、高尔基体的应激减少而豁免，因此相信在更复杂的机体系统中可能存在多种机制。根据目前所掌握的证据尚不能明确解释α-Syn是如何影响内质网及高尔基体的，同时也不能真正解释PD中多巴胺神经元的选择性损伤。

3 α-Syn与带有帕金森症状的SCA2的关系

SCA是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA1～SCA29。根据基因、染色体位点及生化产物分类，SCA中大多数是SCA1、2、3、6、7和8亚型，其余类型很少见，仅在少数家族中有报道。此类疾病多在成年期发病，常染色体显性遗传，是高度遗传异质性疾病，各个亚型之间症状相似重叠。小脑性共济失调、眼肌麻痹、构音障碍、眼球震颤、辨距不良、锥体束征等是该病的主要临床症状，甚至伴有神经系统以外的表现[20]。常染色体显性遗传的SCA最具特征的基因缺陷是CAG扩增，扩增后的产物是多聚酰胺，在蛋白质水解过程中会释放出含有扩增的多聚酰胺尾的毒性片段，有利于胞质内的多聚谷氨酰胺蛋白进入到核内发挥作用。张小宁等[21]研究发现，SCA2患者的特征性体征多有肌萎缩、肌张力降低、肢体震颤明显，腱反射明显减弱或消失，病理反射阴性，且SCA2患者以小脑损害伴锥体外系损害表现为主。Takao等[22]研究发现，除了SCA2型的共同症状，多巴反应的震颤麻痹症状也是SCA2型核心症状。常染色体显性遗传的震颤麻痹在ATXN2基因上至少有10%的CAG重复异常。SCA2型的神经病理学改变是橄榄体、脑桥、小脑、黑质纹状体及苍白球的变性，也可发现异常免疫反应的包涵体，经证实其为异常的谷氨酰胺聚合体。具有帕金森症状，且CAG异常重复<39的SCA2型，通过尸检发现：路易小体及营养障碍性神经突触表现在脑干核团中。黑质神经元的丢失可以在SCA2型观察到，带有帕金森症状的SCA2型和脑干内路易小体相关的α-Syn的病理改变存在一定的关系。他们同时还发现，SCA2与PD均有震颤麻痹，有共同的病理基础。PD患者体内有Lewy body形成，主要成分为α-Syn，且其主要病理基础为α-Syn选择性地在易损的神经元和神经胶质细胞中积聚。由于SCA2也有Lewy body形成，可以猜测带有帕金森症状的SCA2型的病理基础是否也是α-Syn的异常聚集，α-Syn的异常聚集是否是导致SCA2短CAG异常重复的原因。

4 结 语

近年来，随着我国社会人口逐步老龄化，PD的患病率逐年升高，对PD的预防和治疗已经成为广大医学工作者研究的热点，而了解其发病机制，特别在分子水平的研究显得尤为重要。α-Syn的正常功能尚不十分清楚，但可以确定α-Syn是导致PD发生、发展的关键因素，推测其在维持神经系统正常生理功能上有重要的作用。因此，便联想到带有帕金森症状的SCA2是否与PD有共同的病理基础，通过近几年的临床试验研究证实，α-Syn与SCA2的进展有明显的联系。脊髓小脑共济失调多为近亲婚姻所致，尤其是带有帕金森症状的SCA2，而随着社会的进步，该病发病率逐年减少，但在一些偏远地区仍存在，故进一步了解其发病机制，更有利于采取有效的干预措施，减缓发病并改善患者临床症状。

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