高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤对卵巢功能的影响

王 艳(综述)，徐 琳(审校)

(昆明医科大学第一附属医院妇产科，昆明 650032)

子宫肌瘤是女性最常见的良性生殖器肿瘤，以30～50岁多见，发病率高达40%，部分肌瘤还与不孕相关，严重威胁着女性身心健康；其发病机制尚不明确，公认与卵巢性激素有关；目前尚无药物可以根治，临床上仍以手术治疗为主,手术方式和途径多样(如宫腹腔镜及介入栓塞治疗等)，但都有一定局限性，且不同程度影响卵巢功能[1]。高强度聚焦超声(high intensify focused ultrasound,HIFU)是一种非侵入性治疗，符合微无创发展趋势，其在临床上取得了一定成绩，但也存在很多问题。

1 HIFU治疗子宫肌瘤

1.1基本理论 HIFU治疗子宫肌瘤的实现基础是子宫肌瘤本身组织学特点及影像学成像特点。子宫肌瘤主要由平滑肌细胞和纤维结缔组织构成，呈良性生长,与周围组织分界清楚，表面无包膜；但因其压迫周围组织形成假包膜，子宫动脉及卵巢动脉分支由外穿入假包膜围绕肌瘤供血，而这些组织学特点使子宫肌瘤对HIFU治疗敏感，容易产生疗效[2]。影像学检查容易诊断子宫肌瘤，子宫肌瘤在二维超声上多为低回声结节或包块，彩色多普勒能清晰显示肌瘤血供情况，而磁共振成像能更加清晰显示子宫肌瘤[3]。当子宫肌瘤在HIFU治疗中凝固性坏死，也可在影像学监测中产生相应变化[4],据此实时反馈治疗剂量强度，适时做出调整，以减少对周围组织的损伤。HIFU设备主要由定位系统和治疗系统两部分构成，定位系统分为超声和磁共振成像两类，定位精确并可实时监测；治疗系统主要是发出能量进行治疗[5]。HIFU治疗的机制主要是热效应、空化效应、机械效应、免疫效应等，其中热效应及空化效应是主要方面[6]。Wang等[7]研究提示，免疫效应有助于HIFU治疗后减少组织创伤及并发症。HIFU作用于子宫肌瘤，将声能聚焦转化成热能，在焦斑区内声强可达每平方厘米数百瓦至数千瓦，使靶点瞬间升温至65 ℃以上，导致靶组织细胞凝固性坏死[8]，而对周围组织无明显损伤，随后凝固坏死组织逐渐吸收瘢痕纤维化。HIFU与传统热疗本质是不同的，热疗在临床上主要作为化疗和放疗的增敏因子，其区域温度控制在41～43 ℃，持续数十分钟甚至1～2 h，不能产生凝固坏死的生物学效应[9]。

1.2临床应用 从2000年中国批准HIFU治疗实体肿瘤到2004年美国正式批准用于治疗子宫肌瘤[10]，至今德、英、日、韩等多个国家都在进行HIFU相关研究,中国现已有300多家医院在进行HIFU治疗[11]。HIFU治疗子宫肌瘤是在逐渐探索中发展的。先是Vaezy等[12]在裸鼠模型上研究应用HIFU治疗子宫肌瘤，结果肌瘤缩小，证明治疗有可行性。而后，Ren等[8]对HIFU治疗后人子宫肌瘤穿刺行病理检查，证明肌瘤组织凝固坏死，3个月后肌瘤明显缩小，表明治疗有效。随后国内外许多研究也证实HIFU治疗的有效性[13]。同时，一些研究也表明其并发症少、不良反应小，具有安全性[14]。HIFU治疗常见的并发症主要有疼痛、皮肤损伤、低热、阴道流液、腰骶不适等，予对症处理短时间内即可治愈，无便血、膀胱穿孔、肠道穿孔等严重并发症[15]。HIFU治疗子宫肌瘤的疗效受诸多因素影响，现在很多学者致力于如何增加疗效的研究，如治疗剂量学研究[16]、疗效增敏剂[17]研究等，相信HIFU治疗子宫肌瘤的疗效将会进一步提高，治疗范围也会进一步扩大。

2 影响卵巢功能的因素

卵巢功能又称卵巢储备，卵巢储备功能对维持女性正常生理功能起重要作用，其中起关键作用的是卵泡的数量和质量，前者反映了生育能力，后者决定绝经年龄[18]。而影响卵巢功能的因素主要包括个体因素及卵巢破坏性因素两大方面。

2.1个体因素 个体因素是影响卵巢储备功能的主要原因，包括年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟及不良生活方式、免疫遗传学因素等[19]。年龄>40岁是公认的卵巢低反应性的高危因素；随着年龄增长，卵泡数量逐渐减少，卵巢微环境发生变化，女性生育能力逐渐下降，但卵巢年龄与实际年龄并不总是一致的[20]。BMI和不良生活方式对女性生育能力的影响日益受到重视；BMI对卵巢功能的影响现在尚无定论，部分研究发现，BMI≥24 kg/m2者较BMI<24 kg/m2者的获卵数少，卵巢储备功能降低[21]。吸烟等不良生活方式会直接或间接影响下丘脑-垂体-卵巢轴，可致颗粒细胞凋亡、卵泡闭锁和损耗加快，使卵巢功能降低[22]。免疫遗传学因素也是不可忽视的，有研究发现，必须2条X染色体结构正常才能维持卵泡的数量，且卵巢储备功能与自身免疫有关[23]。

2.2卵巢破坏因素 卵巢疾病本身及各种妇科手术若损伤到卵巢血供或卵巢组织均可影响卵巢功能。有研究提示，子宫切除术可能破坏卵巢的子宫动脉供应支，尤其对卵巢子宫动脉优势供血患者的卵巢功能影响更为明显[24]。卵巢虽具有一定的抗感染能力，但感染因素也可造成卵巢储备功能的降低[25]。同时，卵巢手术中使用热能可能破坏卵巢组织及血供，较高温度及较长时间的热能特别是电凝不仅对电凝部位的卵巢组织有破坏，而且对周围的卵巢组织也有辐射热损伤[26]。此外，还有一些研究表明，温度是影响体外受精过程的关键因素，适宜的卵巢运输温度和保存时间对卵母细胞的成熟有重要作用，温度过高或过低将会降低卵巢的成熟率[27]。

3 HIFU治疗与卵巢功能

近年来，随着社会压力增大、环境污染严重、晚婚晚育人数增加、阴道超声检查普遍应用等因素，子宫肌瘤发病增多，并且日趋年轻化，使得子宫肌瘤患者的生育问题日益受到重视，因此研究HIFU治疗子宫肌瘤对卵巢功能的影响具有重要意义。HIFU是一种机械波，不会产生电离辐射，但若辐照到卵巢组织也会产生一定影响[28]，这主要取决于两方面：①HIFU的物理参数，其中输出功率和治疗总时间是关键；②组织或器官的生物学特性[29]。HIFU治疗子宫肌瘤定位准确，但也存在不良反应及并发症。HIFU辐照初始阶段子宫肌瘤靶组织温度瞬时升高，热量沉积；而随着辐照时间的延长,热传导开始起作用, 升温变得缓慢；辐照后期肌瘤整体温度升高，局部热量扩散，热传导可能会对周围组织造成一定损伤[30]。此外，HIFU辐照中，声通道组织(包括膀胱、肠道、卵巢、左右髂血管以及腹壁各层组织)也会吸收声能产生一定的温升效应，而且超声波在各生物组织界面会产生一定的反射、折射、散射等物理效应，有可能在反射界面因能量沉积或存在异位小聚焦点，对组织产生一定的热损伤[31]。因此，HIFU治疗子宫肌瘤很有可能对卵巢功能产生一定影响，值得进行深入研究。但是，现在尚无公认的最佳的卵巢储备功能检测方法[32]。临床常用性激素六项、抑制素B、抗苗勒管激素和卵巢超声检查窦状卵泡计数、卵巢体积、卵巢基质血流等综合评估[33]。熊正爱等[34]在恒河猴实验研究中，对比治疗前和治疗后1个月、3个月卵泡刺激素、黄体生成激素和雌二醇、孕酮的变化，结果显示性激素无明显差异；同时，卵巢无病理改变且月经周期正常。陈衡等[35]和刘晓芳等[36]的临床对照研究均提示，HIFU治疗子宫肌瘤前后卵巢性激素无明显变化，说明HIFU对卵巢内分泌功能无明显影响。卵巢内的血供主要来源于卵巢动脉及子宫动脉上行支；卵巢激素的产生有赖于丰富的血供及血中含氧量，卵巢血供的变化与其内分泌功能密切相关[37]。邓凤莲等[38]应用卵巢超声检查，测定卵巢收缩期最大血流速度、舒张末期血流速度、阻力指数和搏动指数，结果表明，HIFU治疗前后卵巢动脉血流动力学无明显变化，说明HIFU不影响卵巢血供。Wang等[39]的临床对照试验研究提示，HIFU治疗子宫肌瘤有改善性功能并促进性生活的趋势。当前也有一些HIFU消融治疗子宫肌瘤后再孕的相关研究报道，李娅等[40]随访发现，有7例患者术后半年内妊娠，超声监测妊娠过程均无异常，但均行人工流产术，术后绒毛组织送病理检查未见异常。Rabinovici等[41]的多中心研究中，51例子宫肌瘤妇女经MRgFUS(Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery)治疗后，总共妊娠54次，平均受孕时间是治疗后8个月，活产发生率为41%，平均出生体质量3.3 kg,阴道分娩率为64%。Qin等[42]回顾性分析435例经USgHIFU(ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound)治疗的子宫肌瘤患者，其中24例在治疗1年内妊娠(包括8例不孕患者)，其中有7例成功妊娠且无任何并发症出现。陈衡等[35]的研究中也提到3例不孕患者在HIFU后成功妊娠。

4 小 结

HIFU治疗子宫肌瘤对卵巢功能无明显影响，且HIFU治疗对患者再孕无明显不良影响，并能满足部分子宫肌瘤所致不孕患者的生育要求。但目前研究尚有很多不足之处，还缺乏可信度高的大样本、多中心、多指标的研究以及远期随访。HIFU治疗子宫肌瘤对卵巢功能的影响仍需全面深入研究，以期使更多子宫肌瘤患者能够接受这项技术并从中受益。

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