抗肿瘤坏死因子抗体在炎症性肠病中的应用策略

杨晓强(综述)，陈学清(审校)

(1.广州军区广州总医院消化内科,广州 510010; 2.广州医学院第一附属医院消化内科,广州 510120)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcreative colitis，UC)和克罗恩病，是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，目前认为遗传、环境及免疫等多种因素为它们的病因。IBD的常规治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，然而对于中、重度克罗恩病特别是瘘管形成的克罗恩病，常规治疗往往无效。自1998年第一个抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体(anti-TNF-α monocolonal antibodies,ATMA)英夫利昔单抗(infliximab，IFX)运用于IBD治疗，开启了以肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)为靶向的单克隆抗体治疗IBD的新纪元[1]。ATMA对一些难治性IBD其中包括对免疫抑制剂无效的IBD治疗有效，给IBD的治疗带来了曙光。现将ATMA的临床运用综述如下。

1 ATMA在IBD患者中的运用

目前国外治疗IBD使用的ATMA有三种：IFX、阿达木单抗(adalimumab，ADM)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol，CZP)[2]。IFX是由一单位人免疫球蛋白G1恒定区及一单位鼠可变区组成的嵌合单克隆抗体,其作用机制是与可溶性和跨膜的TNF相结合，抑制表达TNF的细胞功能，并通过可结晶片段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡，产生抗体依赖的细胞毒作用。最初被美国食品药品管理局批准用于治疗克罗恩病。数项多中心双盲临床研究证实IFX对活动性克罗恩病有效,能促进内镜下黏膜修复、愈合瘘道、改善患者生活质量，降低住院率及外科手术率[3]。在一项克罗恩病的Ⅲ期临床试验中,单次注射IFX患者的缓解率为30%～40%，治疗中患者的诱导缓解和维持率为40%～66%[4]。目前IFX也被批准用于中度至重度的UC。一项随访54周的随机双盲对照研究显示,IFX能明显地降低UC患者的住院率及结肠切除率[5]。IFX对于免疫抑制剂(如他克莫司、环孢素)无效的UC患者有效[6-7]。IFX采用静脉注射给药，荟萃分析表明IFX 5 mg/kg或10 mg/kg，第0、2、6周各1次，以后每8周1次，能有效地维持经IFX诱导治疗的患者临床缓解及瘘管愈合[8]。

ADM是人源化的单克隆抗体，由人免疫球蛋白G1恒定区及可变区组成；采用皮下注射给药，患者可自行在家中治疗。一项随机双盲安慰剂对照研究显示，经2周ADM诱导缓解的克罗恩病患者随后每2周40 mg皮下注射至52周，内镜下黏膜愈合率为24%(15/62),而对照组(ADM诱导缓解后使用安慰剂)为0%(0/61)，基于克罗恩病内镜严重指数，ADM持续治疗组12周缓解率为52%(33/64),安慰剂对照组为28%(18/65)，52周缓解率则分别为28%(18/64)和3%(2/65)；基于克罗恩病活动指数，两组12周缓解率分别为47%(30/64)和28%(18/65),52周缓解率分别为33%(21/64)和9%(6/65)；研究中(共135例)发生了5例严重感染(1例诱导期，4例揭盲治疗)、3例机会感染(双盲时每组各1例及1例揭盲治疗时)，他们认为对于中至重度克罗恩病，ADM诱导治疗后继续接受ADM治疗较安慰剂更能达到黏膜愈合[9]。ADM可有效地促进瘘管关闭、促进黏膜愈合，改善患者的生活质量。ADM可诱导即使是对IFX抵抗或不耐受的患者，亦显示出了良好的功效和安全性[10]。目前ADM已获得美国食品药品管理局批准应用于临床，其临床适应证包括克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎。皮下注射ADM 40 mg,每周1次或每2周1次，能有效地维持经ADM诱导治疗的患者临床缓解[9]。

CZP是聚乙二醇化的单克隆抗TNF抗原结合片段抗体，其生物半衰期长。CZP有较弱的免疫原性，不会诱导补体激活抗体依赖的细胞毒作用或者T细胞/单核细胞的凋亡。CZP 400 mg，每4周1次皮下注射，有效地维持经CZP诱导治疗的患者临床缓解[11]。两项随机安慰剂对照的3期临床研究显示，与常规药物作为安慰剂相比，CZP能有效地诱导克罗恩病的临床缓解[12]。第一个随机对照临床研究显示，CZP与安慰剂在第6周的缓解率分别为37%(122/331)和26%(86/331)；两者在第26周的缓解率分别为22%(73/331)与12%(40/331)(缓解定义为在第6周克罗恩病活动指数从基线≥100开始下降及在第6周或26周C反应蛋白从基线≥10 mg/L开始下降)。第二个随机对照临床研究显示，持续至26周的缓解率CZP与安慰剂分别为63%(428/668)、36%(240/668)。对于经过6周诱导缓解的克罗恩病患者，每月1次皮下注射可有效地维持缓解[13]。但最近的一项安慰剂对照研究显示，CZP与安慰剂对克罗恩病的6周临床缓解率分别为32%(68/215)和25%(53/209)，无明显差异；两者2、4、6周的临床应答率分别为33%(71/215)和20%(42/209)、35%(76/215)和26%(55/209),41%(87/215)和34%(71/209)，但在初始治疗时C反应蛋白水平升高的患者中，CZP与安慰剂的临床缓解率存在明显差异。因而研究者认为，在今后的临床实验中使用CZP，患者除有克罗恩病活动的症状外，还要有炎症存在的客观证据[14]。

对于3种ATMA，该如何使用呢？目前还没有三者的比较研究，但一项关于费用效益比较的分析研究显示:对于治疗严重的克罗恩病，ADM与IFX均有较高的成本-效益，而对于中度的克罗恩病，ADM有较高的成本-效益；作为维持治疗，两者成本-效益均较低。他们考虑其原因可能为大量的患者通过标准疗法就可获得缓解，而对于缓解后复发的患者的维持治疗要比原有治疗更有效和(或)花费更少才能达到被人们普遍接受的成本-效益。因而，需进一步进行临床研究以量化使用ATMA患者所获得的益处[15]。

2 ATMA全身治疗的不良反应

随着IFX在临床上的应用例数增多，其不良反应的报道也越来越多，包括感染特别是结核感染、变态反应、输液反应、自体抗体及药物性狼疮及可能增加淋巴瘤危险性等。Colombel等[16]报道了使用IFX的500例克罗恩病患者，有20例合并严重感染，包括脓毒血症、蜂窝织炎、腹腔脓肿等。来自瑞典的一项报道使用IFX合并严重感染的年发生率大约为2%[17]。Beigel等[18]报道了1例使用IFX发生严重的嗜肺军团菌肺炎的患者，该患者在重症监护室进行了2周的机械通气才最终康复。由于TNF-α在对抗分枝杆菌感染中起着重要作用，在IFX治疗的患者中结核病的发生率比普通人群显著增高，且表现为肺外结核(>50%)并常伴播散过程[19]。静脉输注是IFX给药的方式，输注反应包括头痛、头晕、恶心、发热、寒战、胸痛、咳嗽、呼吸困难、皮肤发红及瘙痒等，发生率约为3%(15/500)。迟发型变态反应表现为肌痛、关节痛、发热、皮疹、瘙痒、头痛、吞咽困难等，一般可自行缓解，亦可给予短程皮质类固醇治疗[16]。接受IFX治疗的克罗恩病患者中有高达40%(72/180)出现血清抗核抗体、15%(27/180)患者出现抗双链DNA抗体，出现药物性红斑狼疮的发生率<1%[20]，部分出现银屑病[21]。Meta分析表明，与监测流行病学非霍奇金淋巴瘤的预期发生率相比，接受ATMA治疗的患者发生非霍奇金淋巴瘤的标准化发生率(干预后某疾病年发病率与当地普通人群该疾病年发病率比值)为3.23，而单独接受免疫调节剂的克罗恩病患者非霍奇金淋巴瘤的标准化发生率为1.7，认为使用ATMA与免疫调节剂会增加成人克罗恩病患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险，虽然其绝对发生率较低，但使用时应权衡利弊[22]。一项关于IBD患者并发肝脾淋巴瘤的危险因素的系统回顾性研究显示，36例患者中20例患者接受IFX和硫代嘌呤治疗，其中4例还接受了ADM治疗，4例中还有1例因效果不佳增加了那他珠单抗治疗，16例单独接受了硫代嘌呤治疗；在已知性别的31例患者中，仅2例为女性，在30例已知年龄的患者中27例年龄<35岁[23]。因而，对于年青男性IBD患者，联合使用硫代嘌呤与ATMA应评估患者所能获得的益处，慎重使用。

3 ATMA在特殊人群中的使用

3.1ATMA在妊娠IBD患者中的使用 大样本临床研究显示，UC和克罗恩病均增加早产率及剖腹产率[24-25]，而UC还增加小于胎龄儿分娩率及死胎率[24]，因而对于妊娠IBD患者必需给予治疗。在治疗IBD的药物中，除一些抗生素、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮及ATMA为妊娠B级药物外，其他均为妊娠C级、D级甚至X级药物(明确禁用药物)，由于美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮对中、重度的IBD效果不佳，特别是克罗恩病，ATMA对常规治疗无效的IBD有效，那么ATMA对妊娠IBD患者的疗效及安全性如何呢？在一项多中心的回顾性研究中，187例孕妇接受硫代嘌呤治疗、66例孕妇接受ATMA治疗，318例孕妇作为非暴露组，结果显示恶化的总体妊娠结局比率分别为21.9%(41/187)、34.8%(23/66)、31.8%(101/318)，硫代嘌呤组低于非暴露组；妊娠并发症发生率各组相似，分别为27.7%(52/187)、30.3%(20/66)、20.9%(66/318)；新生儿并发症发生率分别为13.9%(26/187)、21.2%(14/66)、23.3%(74/318)，硫代嘌呤组低于非暴露组；多元分析显示使用硫代嘌呤治疗是有利总体妊娠结局的唯一预测指标，而受孕年龄>35岁是恶化的总体妊娠结局的唯一预测指标，ATMA治疗与恶化的总体妊娠结局无关，因而孕妇使用硫代嘌呤和ATMA治疗并不增加并发症的风险，对新生儿似乎是安全的[26]。Zelinkova等[27]随访观察了28例IBD妊娠患者共31次妊娠，其中18次接受了IFX治疗、13次接受了ADM治疗，结果：12例患者(71%)在妊娠30周前停止了IFX治疗，所有患者维持缓解；所有接受ADM治疗的患者在妊娠30周前停止了治疗，有2例患者出现复发；31次妊娠共产28活胎，3次流产(IFX治疗1例于妊娠第6周，ADM治疗2例于妊娠第6周、第8周)；使用IFX者脐带血IFX平均浓度为(6.4±1.6) mg/L，产前接受IFX<10周者其浓度显著低于接受治疗接近分娩者；5例使用ADM者脐带血检测出ADM，平均浓度为(1.7±0.4) mg/L，1例在妊娠22周停药者检测出不能探察浓度的ADM。因而对处于静止期的孕妇停用ATMA治疗是安全的，但这些药物仍可于脐带血中检测出。另一项研究亦显示，对IBD孕妇使用ATMA治疗与使用ATMA治疗前及不使用ATMA治疗比较，妊娠结局无明显差异，但均较非IBD患者差[28]。使用ATMA对孕妇无明显影响，那么对新生儿是否有影响呢？一项评价ATMA对新生儿影响的研究显示，4例新生儿脐带血IFX浓度是其母亲外周血浓度的2～3倍，随访3～6个月，这些新生儿发育正常，没有感染及变态反应，幼儿期免疫接种获得了正常的抗体滴度[29]。虽然新生儿可检测出IFX，但其浓度在出生后进行性下降，提示IFX通过胎盘转运至胎儿，而不通过母乳[30]。然而，一项最新的研究显示IFX少量地存在母乳里，新生儿摄入的量似乎不会产生系统的免疫抑制[31]。由于新生儿存在一定量的IFX，在出生后的6个月内进行活疫苗接种时需要谨慎。有一篇个案报道了1例母亲因克罗恩病接受IFX治疗，婴儿在出生后3个月接种了卡介苗，结果出现了播散性肺结核而致命[32]。

从目前的研究来看，使用ATMA对孕妇是安全的，对于已经缓解的孕妇，于妊娠30周前停药，尽管脐带血ATMA浓度高于母亲外周血浓度，未见新生儿的出生后短期并发症，但对于接种活疫苗，应慎重。此外，对新生儿是否存在远期影响，特别是其免疫系统的发育还需要进行长期随访观察。

3.2ATMA在儿童IBD患者中的运用 IFX是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于儿童难治性IBD的ATMA药物，然而ADM和CZP也被临床医师用于治疗儿童难治性IBD。对于经IFX治疗无效的儿童IBD患者，联合使用甲氨蝶呤治疗6周后7例(50%)患者获得了缓解，35.7%(5/14)的患者出现了不良反应，包括恶心、头痛，只有1例因不良反应停止了治疗，治疗过程中合并艰难梭菌感染较为常见[28.6%(4/14)][33]。而单用甲氨蝶呤的克罗恩病患者3、6、12、24个月缓解率分别只有29%(23/79)、37%(29/79)、25%(20/79)、6%(5/79)，UC患者的相应缓解率为19%(12/63)、25%(16/63)、13%(8/63)、7%(4/63)[34]，因而对于儿童IBD患者联用ATMA和甲氨蝶呤能够提高缓解率。

使用ATMA是否对儿童接种灭活疫苗有影响呢？一项儿童IBD患者接种流感灭活疫苗的研究显示，不管是否使用免疫抑制剂，所有患者均获得了高效价的血清保护抗体，特别是对甲型流感病毒，对于IBD患儿应常规进行流感疫苗接种[35]。

3.3ATMA在老年IBD患者中的运用 随着老年人口的增多，了解老年IBD患者使用ATMA治疗的情况非常重要。一项纳入54例老年(>60岁)IBD患者和120例年轻(≤60岁)IBD患者的研究显示，在初始治疗12个月后继续使用ATMA的老年患者显著少于年轻患者(75% vs 93%)而70%(38/54)的老年患者在平均使用ATMA治疗24.1个月后停止继续使用ATMA，意味着老年患者初始ATMA治疗后存在中断治疗的高风险，其原因可能是由于他们更容易出现感染等并发症而需要住院治疗，因而在老年IBD患者使用ATMA治疗时应进行密切监测[36]。与年轻IBD患者相比，老年患者使用ATMA的风险明显增大，Cottone等[37]回顾性分析了2000～2009年治疗的IBD患者，发现95例年龄>65岁的患者使用ATMA治疗有高的严重感染率[11%(11/95)]及病死率[10%(10/95)]，而65岁及以下的患者严重感染率为2.6%(5/190)，病死率为1%(2/190)，>65岁使用其他治疗药物的患者其严重感染率为0.5%(1/190)，病死率为2%(4/190)。由此看来，对于老年IBD患者，使用ATMA治疗应权衡利弊，不应在初次治疗时即使用ATMA，而应在其他药物无效时方才使用。

4 结 语

ATMA对一些常规治疗无效的IBD患者有效，使用时除IBD活动的证据外，还应有炎症存在的客观证据，如C反应蛋白水平显著升高等。ATMA的不良反应影响了其临床的运用，特别是对于一些特殊人群，如老年人、儿童、孕妇，因其生理情况特殊，应权衡利弊，慎重使用。目前的一些临床研究显示ATMA在老年人、儿童、孕妇是安全的，但多数研究是回顾性研究，且病例数少，一些研究甚至无法进行统计学分析，因而对于这些特殊人群进行较大样本的前瞻性研究是必要的。

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