脑源性神经营养因子与抑郁症的研究进展

2014-03-08 06:41罗春琼综述王晓斌审校

医学综述 2014年8期

罗春琼(综述),王晓斌(审校)

(1.泸州医学院研究生院，四川泸州 646000； 2.泸州医学院附属医院麻醉科，四川泸州 646000)

抑郁症是精神科常见的慢性疾病之一，具有患病率高、复发率高、致残率高、自杀率高等特点，而且可给患者家庭、社会带来沉重的经济负担[1]。到2012年止，关于抑郁症的发病机制有很多假说，如单胺类神经递质假说、神经递质受体假说、神经内分泌假说、神经营养假说等[2]。神经营养假说认为，神经营养因子，尤其是脑源性神经营养因子(brain-derived neurophic factor，BDNF)的低水平导致海马神经元的损伤，从而引发抑郁症[3]。神经营养因子是一类生长因子，在神经网络的形成和可塑性上起着重要的作用。

1 BDNF、应激及抑郁症

BDNF作为神经营养因子家族的一个重要成员，广泛存在于人类的大脑及外周神经系统[1]。其主要来源于血小板、大脑神经元和血管内皮细胞，大多数BDNF蛋白储存于血小板中。BDNF在维持中枢及外周神经元可塑性、存活、分化等方面起重要作用[1]。大量临床研究和动物实验表明，BDNF的异常表达与抑郁症的发生、发展有关。

急性或慢性应激在情绪障碍中起促进作用。大多数研究表明，急性或慢性应激，如固定、足底电击、社会隔离、社会挫败、母性剥夺、约束和强迫游泳等可降低海马BDNF的水平[4-5]。Smith等[4]第一个证明BDNF在应激相关改变中的作用，其报道称，应激降低海马CA3锥体细胞层和齿状回颗粒细胞层BDNF基因的表达。应激可引起大脑某些区域神经元的损伤和萎缩，特别是海马[6]。海马是学习和语言记忆的一个重要结构，它在抑郁生理病理学中还扮演了关键角色。研究表明,海马联系着杏仁核和前额叶皮质[7]。另外,海马在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中的负调节效应可能是应激反应调节失常的重要原因之一[8]。应激相关的海马依赖性记忆功能的损伤可能是由于应激和糖皮质激素共同导致的，因为糖皮质激素也可引起海马出现类似损伤[9]。增加海马的应激可抑制其神经元增长及引起其神经元死亡[10]。

暴露于慢性应激可致海马体积减少，而杏仁核体积增加[11]。通过功能成像研究证实，杏仁核不仅有体积增加，还有功能的过度活化[12]。由于海马负责语言记忆，海马萎缩导致语言记忆的损害。杏仁核负责学习和记忆，由于杏仁核的过度活化，杏仁核依赖性的恐惧学习过度增加。而且，即使停止接触慢性应激原，杏仁核的改变也不能完全被逆转[13]。

另外,有研究表明应激对杏仁核和海马的影响有明显区别[8]。急性和慢性应激损害海马功能，减少CA3树突的长度和复杂性，损害神经再生，它们还会导致杏仁核依赖性恐惧学习的增强，导致杏仁核树突长度和复杂性的增加和杏仁核体积的增加[8]。这表明应激对大脑结构和功能并不是产生单一的效应，它可能在不同的大脑区域有不同的影响。这种BDNF和应激之间的关系有助于人们了解抑郁症的生理病理学改变。

然而，关于BDNF在应激相关动物模型中表达下降并没有一致的文献报道。例如，在Kuroda等[14]的研究中就提到，21 d的慢性约束应激并没有改变BDNF的表达。相反，Murakami等[5]应用相同的应激模型却发现海马BDNF表达显著降低，甚至有研究得出了BDNF表达增加的结果[15]。同样，其他一些文献报道结果也不全一致。这可能与不同研究中所用应激原类型、强度、频率等不同有关。但是,大多数研究的结果支持应激导致海马BDNF表达降低。

在大多数临床研究中，与健康的对照组相比，抑郁症患者BDNF呈一个持续较低的水平。在一些病例中BDNF水平的降低与特定的抑郁评价量表的高分值相一致。一个综合分析结果称，抑郁症患者与健康对照组相比，其血清BDNF较低，低水平的血清BDNF与年龄或性别无关[16]。然而也有研究显示,抑郁症患者BDNF水平与性别和年龄有关。如Ozan等[17]报道，尽管应用汉密尔顿抑郁评定量表得出的分值并没有发现性别差异，但是在健康和抑郁患者中男性血清BDNF水平都比女性高。而Erickson等[18]研究发现,年龄本身与人脑体积减小、记忆力减退和血清BDNF水平降低有关。

2 BDNF的抗抑郁样作用

由于应激可下调BDNF，人们更多地关注注入BDNF对抑郁样行为的影响。例如，Suiciak等[19]于1996年就指出，在脑室内或者直接在中脑导水管周围灰质注入BDNF有镇痛效果，而且还能增加单胺能系统活性。事实上，注入BDNF促进成年大鼠脑内5-羟色胺相关的神经元出芽、生长和其功能的发挥[20]，同时还能增加包括海马在内的一些大脑区域去甲肾上腺素的水平[19]。BDNF在5-羟色胺能及去甲肾上腺素能系统中的影响使抑郁传统的单胺能假说与神经营养理论相联系起来。注入BDNF导致大鼠在习得性无助试验中条件性的逃避行为显著增加,这与丙咪嗪和氟马西丁作用结果相类似[21]。快速注入BDNF也增加大鼠在强迫游泳试验中的抗抑郁行为，包括减少不动行为和增加游泳行为[21]。这两个研究表明，分别在中脑和海马区注入BDNF有明显的抗抑郁样作用。然而，BDNF似乎只在大脑的特定区域产生这种作用，因为在腹侧区和伏核注入BDNF增加抑郁样行为。这些发现显示，BDNF的抗抑郁作用呈区域依赖性，这可能是由于BDNF下游信号转导的调节机制不同导致的。

3 BDNF在抗抑郁治疗中的作用

抗抑郁药导致患者产生适应性改变过程中，BDNF的调节是关键。事实上，已有报道在应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非典型抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂、电休克等治疗中都出现了BDNF的增加[22]。此外，与传统增加单胺类物质相同，有抗抑郁作用的其他药物同样能增加BDNF的表达，如氯胺酮和锂。氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体非竞争性拮抗剂，阻止NMDA受体信号转导，在临床研究中出现抗抑郁作用[23]。锂也有抗抑郁作用，谷氨酸NMDA受体信号转导可能是其作用的一个靶点，如通过强迫游泳试验测定，锂具有抗抑郁样作用，也增加大鼠海马BDNF蛋白水平[24]，然而，由于近期也有研究报道此类药物致BDNF改变不明显，因此需要进一步研究。

除了促进或者修改信号转导通路，抗抑郁药还有助于形成应对和适应应激情境所致的神经可塑性。那么，抗抑郁药如何改变BDNF的水平？人们进行了一些相关研究，试图了解与之有关的信号转导通路。如抗抑郁药增加酪氨酸激酶受体B的自身磷酸化，活化磷酸激酶Cγ信号转导以及随后的环腺苷酸元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)的磷酸化，CREB是BDNF表达直接相关的核内转录因子，调节BDNF的表达[25]。这些研究解释了抗抑郁药在静息状态下促进酪氨酸激酶受体B活化的作用。总之，在涉及情绪过程(抑郁患者此功能是受损的)的大脑区域，抗抑郁药可能对其功能依赖的可塑性有潜在作用。抗抑郁药可促进神经保护通路，使它们更好地维持细胞功能，最终，抗抑郁药能帮助患者应对不利环境。

4 抑郁的BDNF多态性

BDNF基因位于人类11p13染色体，该基因第196号核苷酸位点的碱基突变(鸟嘌呤→腺嘌呤)使得BDNF前体蛋白第66号氨基酸由缬氨酸变为蛋氨酸，即Val66Met基因多态性。BDNF这种基因变异影响活性依赖性BDNF的分泌。有证据表明,在BDNF基因中携带Met等位基因的受试者出现海马异常激活以及其情景记忆和语言识别记忆能力较差[26]。Frodl等[27]也发现，与Val/Val纯合子受试者相比，携带Met66等位基因的抑郁患者和健康对照者比其海马体积明显小一些，他们推测Met66等位基因的存在可能使携带者更易于形成较小的海马体积和抑郁症。而且有研究显示，Met66等位基因携带海马灰质体积减少也与轻度抑郁患者病情加重有关[28]。此外，在Met66等位基因携带者也发现丘脑、海马旁回和杏仁核灰质的减少[29]。然而,Erickson等[18]通过大样本量健康人体研究发现，BDNF Val66Met基因型与海马结构或记忆性能无关。另外，Oroszi等[30]研究发现，Met66等位基因携带者在精神活动和活动领域方面有更好的认知功能，这显示出这种等位基因可能与认知功能下降相反的神经保护作用有关。因此，特定BDNF多态性的个体是否更易于患抑郁症仍是一个有待调查的问题。

有证据显示，BDNF能加强5-羟色胺转运[31]。事实上，BDNF能促进5-羟色胺神经元的存活和分化，而给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂也能增加BDNF的表达。此外，BDNF和5-羟色胺介导的信号转导都能调节神经环路的形成和可塑性，而这种神经环路与情绪障碍有关，如抑郁和焦虑[31]。重要的是不能忽视携带5-羟色胺转运体基因多态性对形成抑郁的遗传影响及其与BDNF多态性的可能关系。实际上，个体遗传变异和5-羟色胺转运体与BDNF多态性的相互作用可能使抑郁样症状形成的风险增大[31]。

临床证据显示，BDNF基因和5-羟色胺转运体基因的遗传变异性在增加形成抑郁样行为和抑郁样情绪障碍方面有重要作用[31]。此外，这两个基因似乎存在相互作用，特别是在儿童早期和成年早期发生应激事件的时候。研究也表明，BDNF Val66Met多态性与大脑的解剖学和记忆性能的改变有关[26-28]，同样,它可能在个人对抗抑郁治疗的反应方面起作用。然而，关于这一点并没有统一的研究结果，不同的研究、不同的分析方法、用于诊断心境障碍是否存在或其严重程度的临床量表、不同种族、性别和年龄特征等可能是导致这种差异存在的原因。

5 结语

抑郁症是一种复杂的疾病，它涉及多个神经基质和大脑区域。目前可用的通过快速增加单胺水平的抗抑郁药物，需要较长时间的治疗才会出现明显的抗抑郁作用，这意味着提高5-羟色胺和(或)去甲肾上腺素能神经传递不是这些药物临床活性的触发因素。在可能导致细胞内信号转导途径和目标基因发生改变的几个因素当中，神经营养因子特别是BDNF备受关注。最初显示低水平BDNF导致了抑郁状态。然而,如今人们的这个想法已经发生了改变，而更突出了BDNF包括神经发生在内的神经网络适应性方面的作用，而这正是其有情绪调节和抗抑郁样作用的原因。此外，BDNF可能通过调节转运体的释放来发挥抗抑郁作用。因此，BDNF调节的研究可能为与精神疾病(包括抑郁症)相关的大脑功能的调节提供一个新的视点。

[1] 董爱国,赵丽丽,李海红.BDNF在抑郁症发病机制中的作用及其抗抑郁作用机制的研究进展[J].中国医疗前沿,2011,6(6):16-18.

[2] 洪武.BDNF及相关基因在抑郁症发病和治疗中的作用探讨[D].上海:上海交通大学,2008.

[3] Duman RS,Monteggia LM.A neurotrophic model for stressrelated mood disorders[J].Biol Psychiatry,2006,59(12):1116-1127.

[4] Smith MA,Makino S,Kvetnansky R.Stres alters the express of brain derived neurotrophic factor and neurotrophins-3 mRNAs in the hippocampus[J].Neurosci Res,1995,15(3):1768-1777.

[5] Murakami S,Imbe H,Morikawa Y,etal.Chronic stress,as well as acute stress,reduces BDNF mRNA expression in the rat hippocampus but less robustly[J].Neurosci Res,2005,53(2):129-139.

[6] Duman RS.Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders[J].Neuromol Med,2004,5(1):11-25.

[7] MacQueen GM,Campbell S,McEwen BS,etal.Course of illness,hippocampal function,and hippocampal volume in major depression[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(3):1387-1392.

[8] Pittenger C,Duman RS.Stress,depression,and neuroplasticity:a convergence of mechanisms[J].Neuropsychopharmacology,2008,33(1):88-109.

[9] Sapolsky RM,Krey L,McEwen B.Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number:implications for aging[J].J Neurosci,1985,5(5):1221-1227.

[10] Magarinos AM,McEwen BS,Flugge G,etal.Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews[J].Neurosci,1996,16(10):3534-3540.

[11] Frodl T,Meisenzahl EM,Zetzsche T,etal.Larger amygdala volumes in first depressive episode as compared to recurrent major depression and healthy control subjects[J].Biol Psychiatry,2003,53(4):338-344.

[12] Drevets WC,Videen TO,Price JL,etal.A functional anatomical study of unipolar depression[J].J Neurosci,1992,12(9):3628-3641.

[13] Vyas A,Pillai AG,Chatarji S.Recovery after chronic stres fails to reverse amygdaloid neuronal hypertrophy and enhanced anxiety-like behavior[J].Neuroscience,2004,128(4):667-673.

[14] Kuroda Y,Mcewen BS.Effect of chronic restraint stress and tianeptine on growth factors,growth-associated protein-43 and microtubule-associated protein 2 mRNA expression in the rat hippocampus[J].Brain Res Mol Brain Res,1998,59(1):35-39.

[15] Bergstrom A,Jayatissa MN,Mork A,etal.Stresssensitivity and resilience in the chronic mild stress rat model of depression;an in situ hybridization study[J].Brain Res,2008,119(6):41-52.

[16] Sen S,Duman R,Sanacora G.Serum brain-derived neurotrophic factor,depression,and antidepressant medications:meta-analyses and implications[J].Biol Psychiatry,2008,64(6):527-532.

[17] Ozan E,Okur H,Eker C,etal.The effect of depression,BDNF gene val66met polymorphism and gender on serum BDNF levels[J].Brain Res Bull,2010,81(1):61-65.

[18] Erickson KI,Prakash RS,Voss MW,etal.Brain-derived neurotrophic factor is associated with age-related decline in hippocampal volume[J].J Neurosci,2010,30(15):5368-5375.

[19] Siuciak J,Boylan C,Fritsche M,etal.BDNF increases monoaminergic activity in rat brain following intracerebroventricular or intraparenchymal administration[J].Brain Res,1996,710(1/2):11-20.

[20] Altar CA.Neurotrophins and depression[J].Trends Pharmacol Sci,1999,20(2):59-61.

[21] Shirayama Y,Chen AC,Nakagawa S,etal.Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J].J Neurosci,2002,22(8):3251-3261.

[22] Garza AA,Ha TG,Garcia C,etal.Exercise,antidepressant treatment,and BDNF mRNA expression in the aging brain[J].Pharmacol Biochem Behav,2004,77(2):209-220.

[23] 刘丰华.氯胺酮对常规抗抑郁治疗抑郁患者疗效的影响[D].泸州：泸州医学院，2011.

[24] Fukumoto T,Morinobu S,Okamoto Y,etal.Chronic lithium treatment increases the expression of brain-derived neurotrophic factor in the rat brain[J].Psychopharmacology(Berl),2001,158(1):100-106.

[25] 李欣，李海红，方泽漫，等.白介素-lp对原代培养海马神经元毒性的研究[J].中华行为医学和脑科学杂志，2009，18(12)：1061-1063.

[26] Goldberg TE,Iudicello J,Russo C,etal.BDNF Val66Met polymorphism significantly affects in verbal recognition memory at short and long delays[J].Biol Psychol,2008,77(1):20-24.

[27] Frodl T,Schule C,Schmitt G,etal.Association of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64(4):410-416.

[28] Joffe RT,Gatt JM,Kemp AH,etal.Brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism,the five factor model of personality and hippocampal volume:Implications for depressive illness[J].Hum Brain Mapp,2009,30(4):1246-1256.

[29] Montag C,Weber B,Fliessbach K,etal.The BDNF Val66Met polymorphism impacts parahippocampal and amygdala volume in healthy humans:incremental support for a genetic risk factor for depression[J].Psychol Med,2009,39(11):1831-1839.

[30] Oroszi G,Lapteva L,Davis E.The Met66 allele of the functional Val66Met polymorphism in the brainderived neurotrophic factor gene confers protection against neurocognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1330-1335.