黏附分子与胃癌侵袭转移的关系

张元清 舒 鹏

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发生率位居恶性肿瘤第2位，病死率居恶性肿瘤第3位［1］。胃癌的侵袭转移是导致大多数胃癌治疗失败的最常见原因，严重影响患者的生存时间和生活质量，很多患者并非死于肿瘤原发灶而是因转移灶而死。细胞黏附是胃癌细胞侵袭转移的一个重要过程，首先癌细胞从原发瘤体上分离，此与癌细胞同质间黏附性降低有关。脱落下来的癌细胞与肿瘤间质细胞进行黏附，并黏附到细胞外基质。在血管内，癌细胞与血管内皮细胞及其下基膜的异质黏附也是转移过程的重要步骤。

黏附分子位于细胞表面，是细胞黏附功能的执行者，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附，调节细胞内信号转导，影响细胞的增殖、分化、伸展和迁移等生物学行为，参与肿瘤的侵袭、转移和凋亡等过程。细胞黏附是黏附分子最基本最重要的功能，在肿瘤中，主要介导肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附，促进肿瘤细胞的离散、游走和黏附，最终导致肿瘤的侵袭和转移。目前黏附分子主要包括整合素(integrins)、选择素(selectins)、钙黏附蛋白(cadherins)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)和透明质酸受体(CD44)等［2］。本文就近年来5类黏附分子在胃癌中的表达情况及其与胃癌侵袭转移的作用机制进行综述，以期为胃癌的临床治疗提供依据。

一、整合素与胃癌的关系

1．整合素概述:整合素是由α和β两个亚基通过非共价键的形式组成的糖蛋白受体，广泛分布于细胞膜表面。目前已经发现18种α亚单位和8种β亚单位，他们可以形成24种有功能的异源二聚体［3］。整合素因亚单位的结构不同而形成许多异构体，主要介导细胞与细胞间以及细胞与细胞外基质(ECM)之间的黏附，调节细胞内信号转导和维持细胞骨架，从而影响肿瘤细胞的侵袭转移能力。整合素在一定程度上还可以诱导并活化蛋白溶解酶进而促进基膜和细胞外基质的降解，为肿瘤的侵袭转移提供有利条件。

2．整合素与胃癌的侵袭转移:诸多研究证实，整合素在胃癌及其转移组织中异常表达，并与胃癌的侵袭转移相关。Lin等［4］研究显示，Cyr61可能通过AP－1途径促进胃癌细胞中α2β1的表达，从而增强胃癌细胞的黏附力，有利于胃癌的腹膜转移。Saito等［5］通过研究发现，α3β1可通过与 laminin－5 结合，有利于肿瘤细胞分泌降解细胞外基质的基质金属蛋白酶－9，进而提高肿瘤细胞的侵袭能力。Ke等［6］进行实验研究发现，整合素β1可以降低ICAM－1在同质性胃癌细胞中的表达，降低胃癌细胞间黏附能力，为其进入血流形成细胞团，逃避免疫细胞的杀伤提供了条件。赵甘婷等［7］通过研究显示整合素在胃癌组织中呈高表达，并与胃癌的浸润程度及有无淋巴结转移密切相关。于守江等［8］研究发现，整合素αvβ3不仅具有增强胃癌细胞与细胞外基质间的黏附力，还可以通过改变胃癌细胞的信号转导机制并影响其生物学行为，从而增强其侵袭转移的能力。

二、选择素与胃癌的关系

1．选择素概述:选择素分布于细胞表面，是一类Ca2+依赖的细胞黏附分子，能够特异性识别存在于细胞表面的糖基并与之结合，由3个成员组成，即L－选择素、E－选择素、P－选择素。L－选择素存在于白细胞表面，可以特异性识别其他细胞表面的寡糖分子并与之结合。E－选择素除参与内皮细胞与颗粒细胞及白细胞结合外，还是肿瘤细胞与内皮细胞结合的主要组成。P－选择素则主要参与肿瘤细胞与血小板的黏附结合［9］。选择素的胞外区由不同的结构域组成，即N端的C型凝集素结构域、EGF样结构域和重复次数不同的富于半胱氨酸结构域3种。选择素通过其凝集素结构域与分布于肿瘤细胞表面和体细胞表面的糖蛋白以及糖脂分子上的糖配体相识别并与之结合，介导肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板的之间黏附，在肿瘤的发生、发展和侵袭转移过程中起重要作用。

2．选择素与胃癌的侵袭转移:3种选择素由于附属调节蛋白的不同，功能也各有侧重，但在肿瘤的侵袭转移过程中均发挥着重要的作用。张占东等［10］研究显示，胃癌组织中P选择素的表达明显高于正常胃黏膜，且其表达与浸润程度、有无淋巴结转移和TNM分期密切相关。提示高表达的P选择素可能通过介导胃癌细胞与血管内皮细胞及血小板的黏附，参与了胃癌的侵袭转移过程。李红等［11］研究显示，胃印戒细胞癌中P选择素呈高表达(P＜0．01)，有淋巴结转移者的阳性表达率明显高于无淋巴结转移者(P＜0.05)，提示P选择素与胃癌细胞淋巴结转移的关系密切。E－选择素(E－selectin)作为细胞黏附分子之一，可以通过介导癌细胞与血管内皮细胞的黏附从而在肿瘤转移过程中发挥关键的作用。蔡慧云等［12］研究显示，胃癌患者血清中可溶性E－selectin浓度与年龄、是否有感染幽门螺杆菌(HP)、肿瘤发生的部位、肿瘤的分化程度及组织学类型没有密切联系，而与肿瘤浸润的深度、有无淋巴结和远处转移以及临床分期有关。L－选择素也是黏附分子中的一种，其功能主要是在淋巴细胞再循环中介导淋巴细胞向周围淋巴结归巢，在肿瘤细胞向淋巴结的转移过程中发挥作用。Borsig等［13］在体内研究中发现L－选择素的表达缺陷可以降低结肠癌远处转移的发生率，说明肿瘤的侵袭转移过程还受到L－选择素的调控。

三、钙黏附蛋白与胃癌

1．钙黏附蛋白概述:钙黏附蛋白是一类Ca2+依赖性的，介导同种细胞间互相黏附的跨膜糖蛋白，根据其分布组织的不同又可分为3种亚型:上皮组织中的E－钙黏附蛋白(E－cadherin)、成人神经和肌肉组织中的N－钙黏附蛋白(N－cadherin)和胎盘组织中的P－钙黏附蛋白(P－cadherin)等亚型。钙黏附蛋白的细胞外区有5个重复序列，最末端的重复序列与另一个钙黏附蛋白相同的重复序列相互作用，他们的相互作用需要Ca2+的参与［14］。钙黏附蛋白通过不同的连接蛋白质与细胞骨架成分相连形成钙黏附蛋白连接复合体，在保持细胞极性和维持细胞间黏附的稳定性方面发挥重要作用。在肿瘤细胞中，由于这种连接复合体的缺失，导致细胞－细胞间黏附力下降，促进肿瘤细胞从原发病灶脱落并获得横穿基膜的能力，有利于肿瘤的转移。

2．钙黏附蛋白与胃癌的侵袭转移:E－cad蛋白作为钙黏附蛋白中的重要成员之一，是目前研究较多、与胃癌侵袭转移密切相关的钙黏附蛋白。胃癌从非浸润性转为浸润性最为关键的一步就是E－Cad蛋白介导的黏附系统的损坏。聂金桃等［15］研究发现，E－Cad蛋白在胃癌组织中的表达率明显低于正常组织，并与胃癌的浸润深度、分化程度以及有无淋巴结转移密切相关。Shih等［16］研究认为E－cad蛋白不仅在细胞与细胞间的黏附方面发挥作用，还直接或间接参与调节细胞内的信号转导，进而影响肿瘤的侵袭和转移能力。李德艳等［17］研究发现E－cad在胃癌组织中呈低表达，并与其浸润深度、有无淋巴结转移相关，认为是E－Cad的低表达导致胃癌细胞间黏附力下降，促使胃癌细胞从原发病灶上脱离，有利于胃癌向深部的浸润和远处的转移。刘庆滨等［18］研究证实E－Cad蛋白胃癌组织中表达降低，且与胃癌的分化情况、TNM分期以及淋巴结有无转移呈明显负相关，认为E－Cad阳性表达较阴性表达的胃癌患者预后要好。

四、免疫球蛋白超家族与胃癌

1．免疫球蛋白超家族概述:免疫球蛋白超家族(Ig－SF)蛋白是一种单链蛋白。他们在细胞外区有Ig重复系列，不同成员的Ig重复序列的数目不同，但只有末端的两个重复序列决定相互作用的特异性。免疫球蛋白超家族包括ICAM(细胞间黏附分子)、VCAM－1(血管细胞黏附分子)、N－CAM(神经细胞黏附分子)、CEA(癌胚抗原)和DCC等，他们均具有介导细胞黏附，参与细胞间信息传递等多种功能，并与肿瘤细胞血行转移有关。

2．免疫球蛋白超家族与胃癌的侵袭转移:目前Ig－SF中研究最为深入的是ICAM－l，他是一种重要的细胞表面跨膜糖蛋白，主要由3部分组成，即N－末端的胞外区、跨膜区和C－末端的胞质区。ICAM－1广泛存在于上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞等多种细胞表面，他由细胞合成后组装于细胞膜或分泌至细胞外基质，参与细胞间的黏附和运动过程。周国强等［19］研究发现，ICAM－1基因在胃癌组织中呈高表达，并与胃癌TNM分期和有无淋巴结转移有关，提示ICAM－1可能参与介导了胃癌细胞与基质之间的黏附，从而促进胃癌侵袭转移的发生。邵建富等［20］研究显示sICAM－1在胃癌患者血清中的表达明显高于健康人，且其含量与胃癌浸润深度、有无淋巴结转移及TNM分期相关。张明仪等研究发现，ICAM－1阳性表达与胃癌浸润深度和有无淋巴结转移呈正相关。但也有报道，胃癌组织中ICAM－1呈低表达，其表达水平与胃癌的转移呈负相关，认为在机体在对胃癌细胞的免疫反应过程中，ICAM－1有着明显的促进免疫杀伤作用，进而抑制、逃避机体的免疫监视。

五、CD44与胃癌

1．CD44概述:CD44是细胞黏附分子家族中的重要一员，广泛表达于各种上皮细胞、间充质细胞。CD44基因位于人类11号染色体的短臂(11p13)上，长度约为50～60bp，包括两组外显子。由于基因外显子的表达方式不同，CD44基因编码的蛋白也不同，主要分为标准型CD44(CD44s)和变异型 CD44(CD44v)两种蛋白。CD44作为一种跨膜蛋白，能识别细胞中的透明质酸、纤维蛋白等特异性受体并与之结合，参与细胞的同质性和异质性黏附，并可介导淋巴细胞的归巢及细胞的迁移。

2．CD44与胃癌的侵袭转移:近年来研究发现，人体多种恶性肿瘤(如胃癌、结肠癌)的发生、发展及其侵袭转移过程都与CD44v6的异常表达密切相关。孟冬月等研究认为CD44v6的表达与肿瘤细胞浸润深度、淋巴结转移相关。汪金峰等研究发现，胃癌患者血清中CD44v6的表达高于健康人，其在胃癌组织中的表达也比癌旁组织中显著增高。刘一新等通过对文献进行Meta分析，明确了 CD44v6在胃癌组织中高表达，且高表达的CD44v6有利于胃癌的的淋巴结转移。张涛通过临床研究发现，胃癌组织中高表达的CD44v6与患者的性别、年龄、胃癌体积的大小及胃癌分化情况无相关性，但与胃癌的浸润深度和有无淋巴结转移密切相关。

胃癌的侵袭和转移是一个多种因素共同参与的复杂过程，其中黏附分子介导的细胞黏附是该过程中的重要步骤，无论是胃癌细胞从原发病灶上的脱离，还是与细胞外基质以及血管内皮细胞的黏附，都离不开黏附分子的调节作用。然后，黏附分子对胃癌细胞的作用不仅仅局限于介导细胞黏附，还可以激活或调节细胞内的各种信号转导通路，进而影响胃癌细胞的生物学行为。因此，进一步深入研究黏附分子对胃癌侵袭转移的调控机制，将为胃癌的诊断和治疗提供新思路和新方法。尽管随着现代科技和分子生物学的发展，针对黏附分子在胃癌发生、侵袭转移过程中作用的研究已经取得了很多成就，但其作用机制仍未完全明了，还存在许多的未知数，需要更多的研究者投入到这个领域中，共同为人类的健康作贡献。

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