雄烯二酮合成17α－羟基黄体酮的工艺研究

李兴泰，李程鹏，刘 云

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255000）

雄烯二酮合成17α－羟基黄体酮的工艺研究

李兴泰，李程鹏，刘 云

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255000）

以雄烯二酮为原料，经过氰化反应、缩酮保护和甲基化反应制得17α－羟基黄体酮，成本低、收率高，具有广阔的市场前景。

雄烯二酮；17α－羟基黄体酮；氢化可的松

17α－羟基黄体酮作为氢化可的松产品前工序中间体，其制备方法历来以皂素为初始原料［1，2］，经双烯等多步反应过程制得，由于皂素资源的限制，此工艺存在原料价格高，且工艺路线长、环境污染大等不足。近年来对其合成路线进行了大量的研究［3～6］，主要是以雄烯二酮为原料，经氰化加成反应、P－TSA催化下的羰基保护和甲基化反应制得17α－羟基黄体酮，在这些工艺中普遍存在工艺复杂，收率低、成本高等诸多不足，制约其工业化生产。

本文着重研究了以雄烯二酮为原料，用丙酮氰醇作为氰化反应原料、用1，3－丙二醇进行羰基保护，以甲基锂作为甲基化试剂制备17α－羟基黄体酮。此工艺具有操作简单、收率高、成本低等优点，并已经应用于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试药 WZZ－RS上海精科旋光仪；安捷伦1260液相色谱仪；雄烯二酮、丙酮氰醇、甲醇、氢氧化钠、对甲苯磺酸、、二氯甲烷、原甲酸三甲酯、1，3－丙二醇、碳酸氢钠、2，3－二氢吡喃、三乙胺、甲基锂、盐酸均为化学纯试剂。

1.2 工艺过程

1.2.1 17β－氰基－17α－羟基－4－烯－3－酮（2）的制备

向280mL甲醇中加入1.8 g NaOH（以调节pH值8.7～8.9），待其溶解后加入100 g雄（甾）烯二酮。将悬浮液升温至40℃，加入15 mL水，缓慢滴加52.5 mL丙酮氰醇。将反应液在35～36℃中反应7 h，而后向其中缓慢滴加65 mL水，于室温下停放过夜。在停放结束后，缓慢滴加240 mL的水，降温至0℃静置2 h。将沉淀物滤出，在过滤器中用1 000 mL纯化水冲洗。烘干称重得105.27 g，比旋度148.2°，HPLC分析纯度大于97%，mp：168－172℃；IR（KBr）：3 250 cm－1（－OH），2 220 cm－1（－CN），1 640 cm－1（－C＝O）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.98（3H，s，18－CH3），δ＝1.94（1H，s，17－OH），重量收率为105%，合成方法见图1。

图1 17β－氰基－17α－羟基－4－烯－3－酮的合成路线图

1.2.2 17β－氰基－17α－羟基－5－烯－3，3－二甲基－丙基缩酮（3）的制备 向150 mL二氯甲烷中加入104.45 g化合物（2），将悬浮液升温至25℃，氮气流中依次向其中加入105 mL原甲酸三甲酯，115.00 g 1，3－丙二醇和15.67 g p－甲苯磺酸并在此温度下搅拌反应12 h。反应结束后，缓慢加入含有68.30 g碳酸氢钠的1.3 L水溶液。悬浮液冷却到0～5℃并保持1 h，沉淀物滤出，用pH 7以下的200 mL水冲洗。烘干得物料111.60 g，IR（KBr）：3 450 cm－1（OH），2 240 cm－1（CN）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.91（3H，s，18－CH3），δ＝1.97（1H，s，17－OH），HPLC大于97%，重量收率106.9%，合成方法见图2。

图2 17β－氰基－17α－羟基－5－烯－3，3－二甲基－丙基缩酮的合成线路图

1.2.3 17α－羟基－黄体酮的合成 向100.00 g化合物（3）中加入400 m L 2，3－二氢吡喃，氮气置换后向反应液中加入20 mL 5%的p－甲苯磺酸四氢呋喃溶液，将反应液升温至60℃，并在此温度下继续反应，待反应液澄清后继续反应3 h，HPLC原料含量小于1%，向反应液中加入2.5 mL三乙胺（pH 8），减压蒸出过量的二氢吡喃，得到目标产物（4）。

图3 17α－羟基－黄体酮的合成路线图

将化合物（4）冷却到－20℃，缓慢滴入360 mL 1.4 mol ·L－1的甲基锂乙醚试剂。将反应液缓慢升温至室温，反应2 h。反应结束时，将反应物冷却到0～5℃，并向其中缓慢滴入210 mL盐酸、210 mL水和520 mL甲醇溶液（pH 2），升温至50℃反应2 h，水解反应结束后向其中加入1.5 L水，用碳酸氢钠溶液调pH至中性，并于室温下浓缩出乙醚、甲醇。在室温下停放1 h，将沉淀物滤出，得17α－羟基黄体酮粗品85.65 g，合成方法见图3。

将85.65 g 17α－羟基黄体酮粗品，加入到167 mL甲醇中，待溶清后向反应瓶中加入6.70 g活性炭，继续回流2 h，趁热过滤，并将滤出液浓缩至稠，冷却，抽滤得17α－羟基黄体酮成品。烘干得目标产物80.10 g，mp：284～288℃；IR（KBr）：3 420cm－1（－OH），1 735 cm－1（－C＝O），1 705 cm－1（－C＝O）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.85（3H，s，18－CH3），δ＝1.13（3H，s，19－CH3），δ＝1.91（1H，s，17－OH），δ＝2.13（3H，s，21－CH3）；m／z：330.22（100%），331.22（22.8%），332.23（2.6%）；质量收率为80.1%，HPLC分析纯度大于98%。

2 结果与讨论

以雄烯二酮为原料，经过上述三步反应可以得到17α－羟基黄体酮，该工艺操作简单、成本低、收率高，总质量收率为89.9%，其工业化前景广阔。

［1］ 贾春燕，陈建新，尹秋响，等.氢化可的松的合成研究进展［J］.中国抗生素杂志，2007，32（9）：525－530.

［2］ 法幼华，马树恒，苏起恒，等.从剑麻皂素合成氢化可的松［J］.医药工业杂志，1982，12：1.

［3］ 何明华，廖清江.氢化可的松中间体－孕甾－4－烯－17α，21－二醇－3，20－二酮－21－醋酸酯的合成［J］.中国新药杂志，2010，19（3）：233－235.

［4］ Porta T，Grivet C，Knochenmuss R，et al.Alternative CHCA－based matrices for the analysis of low molecular weight compounds by UV－MALDI－tandem mass spectrometry［J］.JMass Spectrom，2011，46（2）：144－152.

［5］ Van Poucke C，Detavernier C，Van Cauwenberghe R，et al.Determination of anabolic steroids in dietary supplements by liquid chromatography－tandem mass spectrometry［J］.Anal Chim Acta，2007，586（1－2）：35－42.

［6］ Nitta I，Fujimori S，Ueno H.The synthesis of the corticoid side chain.I.An improved method for the preparation of 17α－hydroxyprogesterone from androst－4－ene－3，17－dione［J］.Bull Chem Soc Jpn，1985，58（3）：978－980.

Study on 17α－hydroxyprogesterone synthesized from androstenedione

LIXing-tai，LICheng-peng，LIU Yun
（Shandong Xinhua Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Zibo 255000，China）

The androstenedione as the raw material of synthesize hydrocortisone，after the cyanation、ketal reaction and methylation reaction can be easily obtained.This process has reduced the costand improved the yield，so ithas broadmarket prospects.

Androstenedione；17－alpha－hydroxy－progesterone；Hydrocortisone

TQ460.31

A

2095－5375（2014）08－0494－002

李兴泰，男，高级工程师，研究方向：有机合成，E－mail：lixingtai＠xhzy.com