痛风颗粒剂的成型工艺优选

陈梓贤，李建利,2，罗悦，王利洁

痛风颗粒为四川省中医药科学院中医研究所针对风湿病风湿痹痛证所研制的新药，是祖传秘方经现代制剂技术制备而成。本品复方由金银花、板蓝根、胆南星、天竺黄、防己等中药组成，在长期的临床疗效观察中，发现其具有良好的镇痛、抗炎效果。但因剂型为汤剂，需低温贮存以保证药效，影响了药物便携性，且保质期短，易腐败，患者对药物的顺从性差。前期工作已完成对该制剂的提取、干燥工艺的研究，发现其浸膏粉含水量高、吸湿性较强、易结块、流动性较差，需加入辅料以改善其物理特性[1]，使得制备的颗粒剂质量更加稳定可靠，便于患者服用，并适用于规模化生产。

1 仪器与材料

1.1 仪器

DJ600-2电子天平（成都倍塞克仪器仪表研究所）；FN1104N型电子天平（上海民桥精密科学仪器有限公司）；DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱（上海齐欣科学仪器有限公司）；电热套（北京中兴伟业仪器有限公司）。

1.2 材料

痛风处方浸膏粉（四川省中医药科学院中医研究所制剂研究室自制），可溶性淀粉、甘露醇、乳糖、糊精为药用规格，乙醇为药用乙醇，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 颗粒剂的制备

取不同比例的本方浸膏粉和辅料过80目筛混匀，以80%乙醇为润湿剂制成软材，过筛（12目）制粒，70 ℃烘干，整粒，即得。

2.2 辅料种类及用量筛选

2.2.1 辅料种类的初步筛选 以吸湿率为指标，考察辅料对本方浸膏粉防潮性能的影响，初步筛选辅料种类。将浸膏粉平铺于培养皿内，置于装有P2O5的干燥器内48 h脱湿平衡，分别将乳糖、糊精、可溶性淀粉、甘露醇、乳糖-糊精（1:2）、乳糖-糊精（1:4）与浸膏粉按1:1混匀[2]。称取药粉与辅料混合物2 g，置于恒重后称量瓶中，立即精密称定称量瓶与药物质量，置于相对湿度75%（25 ℃的NaAc饱和溶液）的干燥器（称量瓶加盖）内，分别于6、12、24、36、48 h精密称定称量瓶与药物质量。平行2份，计算吸湿率，绘制吸湿曲线（见图1）。

吸湿率=（m吸湿后－m吸湿前）/m吸湿前 ×100%

图1 痛风处方浸膏粉与不同辅料等量配比吸湿率曲线图

由图1可知，辅料防潮顺序为乳糖＞甘露醇＞可溶性淀粉＞乳糖-糊精（1:2）≈乳糖-糊精（1:4）≈糊精。混合辅料中乳糖含量越高，防潮性越好，但乳糖吸湿，易粘结成团，抗液化能力不强，而糊精吸湿后仍具较好成形性，综合结果表明通过变化糊精、甘露醇、乳糖三种辅料的用量可获得成形性和流动性较高、吸湿率较低的颗粒。

2.2.2 辅料种类及用量的优化 将浸膏干粉与糊精、乳糖和甘露醇辅料按表1比例混匀，按步骤“2.1”项进行制粒，并对颗粒的颗粒外观、成型率（通过一号筛和不能通过五号筛的占颗粒总重的百分率）、流动性（固定漏斗法测定休止角）、含水量（《中国药典》2010年版一部附录IXH“水分测定法”项下“烘干法”测定[3]）、吸湿率进行测定[4]，以颗粒色泽均匀度和成型率最大值；休止角、含水量和吸湿率最小值作为参照分别进行归一化，进行综合评分，筛选出合适的三元辅料配比。

颗粒色泽均匀度分级标准：颗粒不均、色泽不一、有结块为0～3分；颗粒色泽均匀一般、有结块为3.5～6分；颗粒色泽较均匀、无结块为6.5～9分；颗粒均匀、色泽一致、无结块为9.5～10分[5]。

溶化性分级标准：全部溶解，静置片刻后有白色沉淀为0～3分；全部溶解，静置片刻后有少许白色沉淀为3.5～6分；全部溶解，静置片刻后无沉淀为6.5～9分；全部较快溶解，静置片刻后无沉淀为9.5～10分。试验结果见表2。

表1 浸膏粉与三元混合辅料的配比

表2 三元辅料配比筛选的颗粒评价结果

综合评分=[（成型率/最大成型率）×0.2＋（最小休止角/休止角）×0.1＋（最小含水量/含水量）×0.2＋（最小吸湿率/吸湿率）×0.2＋（颗粒外观均匀度值/最大颗粒外观均匀度值）×0.2＋（溶化性分值/最大溶化性分值）×0.1] ×100

由表2综合评分结果可知，2号处方颗粒在成型性、流动性、水分、吸湿率检查项目中最优，因此确定2号处方，即乳糖∶甘露醇∶糊精=0.1:1:0.5，为三元辅料的最优配比。

2.3 成型工艺参数的优化

依据相关文献[6～9]及预试验的结果，采用L9(34)正交试验设计表，以浸膏粉与三元辅料用量比例、润湿剂乙醇的体积分数及乙醇用量为因素，各因素确定3个水平（见表3），以制得的颗粒的成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标，进行综合评分，获得最佳的成型工艺。正交分析结果见表4和表5。

表3 痛风颗粒成型工艺正交试验因素水平

表4 痛风颗粒成型工艺正交试验设计及结果

综合评分=[（成型率/最大成型率）×0.25＋（最小休止角/休止角）×0.25＋（最小含水量/含水量）×0.25＋（最小吸湿率/吸湿率）×0.25] ×100

结果表明：根据综合评分结果，由直观分析可得影响成型效果的因素大小为：A＞B＞C，最佳工艺参数为A3B3C3。由方差分析结果表明，浸膏粉与物料配比对颗粒剂成型性影响显著，乙醇体积分数及乙醇用量对颗粒剂成型性影响不显著。结合工业化生产中节约能效，降低成本考虑，确定最佳成型工艺条件为A3B2C2，即浸膏粉∶辅料（糊精∶甘露醇∶乳糖=0.1:1:0.5）为1:2，乙醇体积分数为80%，乙醇用量为11%。

2.4 工艺验证

根据筛选得到的最佳成型工艺参数A3B2C2进行三批次验证。所得颗粒外观，粒度，水分，溶化性等均符合《中国药典》2010年版一部附录ⅠC“颗粒剂”项下相应要求[3]：颗粒色泽均匀一致，无结块现象：粒度94.21%（RSD为0.97%），成型性较高，含水量较低，为0.81%（RSD为1.32%，其浸膏粉含水量为8.32%）；休止角为30.62°（RSD为1.17%），流动性好；吸湿率为12.55%（RSD为0.76%，浸膏粉吸湿率为24.58%），吸湿性显著降低。该成型工艺参数可靠，稳定，重复性好，所得颗粒外观，成型性和溶化性良好，水分低，流动性好，吸湿性低。

3 讨论

3.1 本复方浸膏粉有较强吸湿性，故直接制粒有一定的难度，试验设计为复方中胆南星与天竺黄粉碎成细粉作为赋形剂按处方比例加入，以减少辅料用量，但粉碎过程中发热粘连结块影响效果，后改用直接加入水煎煮提取浸膏制粒。制粒过程中筛选多种辅料，并选用混合辅料以提高成型率和吸湿率，其甘露醇和乳糖具有一定甜度亦作为矫味剂改善口感。

3.2 本试验筛选润湿剂乙醇的体积分数及用量对工艺影响虽不显著，但试验过程中观察到，选用过低体积分数乙醇和乙醇用量过高会造成不易过筛，粘结筛网，过筛后堆积成块。辅料配比筛选过程中对颗粒外观和溶化性进行赋值分级评分，使试验数据更直观准确。

3.3 本试验针对辅料三元配比采用单因素考察，应用正交试验法筛选工艺参数简单可行，制得颗粒符合《中国药典》2010年版一部附录“颗粒剂”项下检查要求，适合工业化生产。

[1] 王娟,刘汉清.通脉颗粒的成型工艺研究[J].中药材,2006,29(7):724.

[2] 张健伟,刘力.复方鹿角颗粒的成型工艺优选[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(9):15.

[3] 国家药典编委会.中华人民共和国药典[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录:6-52.

[4] 谭莹,邱丽颖.“益元抑瘤汤”颗粒剂的成型工艺研究[J].中成药,2013,35(9):2050.

[5] 谭安蔷,蒋林.正交设计优选癌痛消颗粒的成型工艺[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(7):16.

[6] 李德秀,程天贵.扶正防喘颗粒剂的成型工艺研究[J].时珍国医国药,2004,15(12):831.

[7] 宋娟娜,孙文基.清口颗粒无糖型颗粒剂成型工艺的研究[J].第四军医大学学报,2008,29(14):1334.

[8] 孙文格,郑倩.正交设计法优选调胃颗粒的成型工艺[J].时珍国医国药,2010,21(1):116.

[9] 王妍,梁志强.小儿百部止咳颗粒的成型工艺[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(1):21.