国产与进口恩替卡韦的比较研究

王海英，郭瑞臣

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.济南市传染病医院，山东济南250021；3.山东大学齐鲁医院临床药理研究所，山东济南250012）

国产与进口恩替卡韦的比较研究

王海英1，2，郭瑞臣3

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.济南市传染病医院，山东济南250021；3.山东大学齐鲁医院临床药理研究所，山东济南250012）

目的对国产与进口恩替卡韦进行比较研究，考察其质量等同性。方法对不同厂家恩替卡韦在制剂质量、体内过程、临床疗效方面进行回顾性分析研究。结果国产恩替卡韦在溶出曲线、生物等效性、临床疗效方面与进口恩替卡韦片无统计学差异。结论国产与进口恩替卡韦具有质量等同性。

恩替卡韦；国产与进口；一致性

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，在体内能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，而后与乙型肝炎病毒（HBV－DNA）多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制乙肝病毒多聚酶的合成，从而抑制乙肝病毒前基因组反转录负链形成、HBV－DNA正链合成，最终起到抑制乙肝病毒复制的作用。

由于恩替卡韦较高的抗病毒活性和较低的耐药性，目前国内恩替卡韦仿制药生产厂家较多，但不同厂家因辅料和生产工艺不同，所制片剂晶型、主成分含量、溶出度、稳定性以及辅料的不同，可能导致体内过程、效应的差异，从而引起临床疗效及安全性的不同，为此需要对国产与进口恩替卡韦进行对比研究，也为全面评价药品质量提供依据。

1 制剂质量

很多国产仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研进口药厂的药物，对于国产与进口药品，应进行多层面的质量对比研究，主要内容包括原料药生产工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。如对自制恩替卡韦分散片（北京）与博路定（进口恩替卡韦片）在含量、有关物质及溶出曲线的研究发现，恩替卡韦分散片在制备过程中并没有产生新的有关物质，且杂质总量控制得比较严格。在相同条件下，自制分散片溶出速率比进口恩替卡韦片快，溶出曲线趋势相一致［1］。

通过比较进口原研和国产仿制的恩替卡韦原料药以及4种恩替卡韦制剂（进口A制剂和国产B、C、D制剂）的稳定性发现，国产与进口原料药的稳定性相似；几种恩替卡韦制剂的稳定性有不同程度的差异。进口A制剂的稳定性显著优于其他几种制剂［2］。

根据患有该疾病的不同人群体内环境的差异，利用模拟人体消化道内体液的4种基本介质对自制恩替卡韦片剂与博路定进行试验研究，结果各溶出介质条件下辅料均不干扰本品溶出度的测定，恩替卡韦在各溶出介质8 h内稳定。在以上4种溶出介质中，5 min时自制制剂与对照制剂的溶出度均大于85%，体外溶出度基本一致［3］。

有效成分含量是保证制剂质量的关键，已有采用高效液相色谱法直接测定恩替卡韦胶囊含量［4］的研究。

2 体内过程

2.1 方法 体格检查及血、尿常规等检查均正常的健康志愿者，按随机双交叉实验设计，空腹口服恩替卡韦受试制剂或参比制剂规定剂量，问隔1周、3周或4周后交换服用另一种恩替卡韦制剂。采用LC－MS／MS法［5，6］以及HPLC－MS／MS法［7］测定恩替卡韦血药浓度，计算相应的药动学参数，评价恩替卡韦受试制剂以及参比制剂的生物等效性。

2.2 结果 不同企业制剂、不同研究药代动力学参数与参比制剂相比基本相似。同为分散片受试制剂（江苏）的Cmax略有提高，Tmax略有提前，而江西的无显著性差异。但不同产地国产恩替卡韦与对照进口制剂相比，均具有生物等效性，结果见表1。

表1 国产与进口恩替卡韦的生物等效性研究

3 临床疗效

3.1 方法 随机设立两个组，试验组为国产恩替卡韦，对照组为进口恩替卡韦，两组临床资料具有可比性，进行24周或48周的临床疗效观察，对比研究国产与进口恩替卡韦在临床疗效方面的差异。

3.2 结果 不同产地国产恩替卡韦与进口对照组相比，在ALT复常率、HBV－DNA抑制率、HBeAg转阴率、HBeAg／HBeAb转换率方面效果显著，试验组与对照组间无统计学差异，结果见表2。

表2 恩替卡韦治疗乙型肝炎临床疗效对比研究

4 讨论

恩替卡韦临床上用于HBV活动性复制和血清学或肝组织学炎症指标的成年慢性乙肝患者，在细胞内作用半衰期为15 h，在人体内不被肝细胞代谢，主要从肾脏排出体外。有很强的抗HBV能力，一年治疗便可使67%HBeAg阳性和90%HBeAg阴性患者达到HBV－DNA不可检测，而毒性相对较低，且有良好的安全性与耐受性。到目前为止，尚未发现1例药物相关的严重不良事件。国产恩替卡韦的上市，解决了患者的经济问题，使越来越多的患者能够得到有效的治疗。但国产药品是否能代替进口药品，二者之间是否具有质量等同性，是大家一直关注的问题。

通过对文献中几个厂家恩替卡韦的研究，发现国产药与进口药的溶出曲线相一致，各溶出介质条件下辅料均不干扰本品溶出度的测定，体外溶出度基本一致，有的厂家分散片溶出速率比进口恩替卡韦片快。但稳定性方面国产药略逊于进口药。体内过程方面，国产与进口恩替卡韦生物等效，有的国产分散片的吸收速率比进口制剂略快。临床研究表明在血清ALT复常率、HBV－DNA抑制率、HBeAg转阴率、HBeAg／HBeAb转换率方面国产恩替卡韦与进口相比无统计学差异。

国产恩替卡韦上市时间比较短，相应的研究文献也比较少。由于恩替卡韦微量即可起作用，微小的差异可能带来疗效上的明显不同，因此尚需对原料药晶型及稳定性、有效成分、含量均匀度、溶出情况、生物利用度等影响药物质量的因素进行更深入的研究。恩替卡韦有3个手性中心，可能产生多个异构体，鉴于有机分子立体结构与生物活性的特殊关系，因此生产过程中必须严格控制其它异构体的含量［11］。晶型的不同，可能导致药物的溶解度及稳定性有可能不同。分散片是遇水迅速崩解形成均匀混悬液的片剂，与普通片剂和胶囊等其他口服固体制剂相比，具有崩解时间短、吸收快、生物利用度高等优点，可吞服及在水中分散后服用。国内仿制恩替卡韦药品大多采用此剂型。研究发现有的恩替卡韦分散片溶出速率与吸收速率高于进口恩替卡韦片，但有的却没有显出这方面的优势。这有实验设计方面的问题，与药品质量也密切相关，可以认为国产不同厂家恩替卡韦在质量上存在差异。生物等效性的研究也只局限于健康受试者单剂量给药，尚缺乏针对乙肝患者的研究，国外已有恩替卡韦在乙肝患者的药动学研究［12］。国产药在原辅材料、工艺水平、技术条件、质量管理等方面，与进口药品存在一定差异，但这种差异在疗效上有多大的反映，尚缺乏循证医学的证据。还须继续对国产仿制药品在肝病治疗中的长期安全性，抗病毒疗效，耐药发生率水平，患者依从度等进行归纳总结。目前认为耐药不仅与抑制病毒的速度和强度有关，基因屏障和药物动力学屏障也是产生耐药的重要因素［13］。

综上所述，为保证国产仿制药的安全性及有效性，必须对其在制剂质量及体内过程方面进行系统的研究。

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Comparative study on the domestic and im ported entecavir

WANG Hai-ying1，2，GUO Rui-chen3
（1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Jinan Infectious Hospital，Jinan 250021，China；3.Institute of Clinical Pharmacology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo compare the study of the domestic and imported entecavir and investigate the quality equivalence.M ethodsDifferentmanufacturers of entecavir in preparation quality，pharmacokinetics，clinical efficacy were retrospectively analyzed.ResultsThere was no statistical difference between domestic and imported entecavir on dissolution curve，bioequivalence and clinical effect.ConclusionDomestic and imported entecavir was equality.

Entecavir；Domestic and imported；Equality

R927.1

A

2095－5375（2014）02－0100－003

王海英，女，副主任药师，研究方向：医院药学，E－mail：why0531＠126.com

郭瑞臣，男，博士生导师，研究方向：药理学，Tel：0531－82169636，E－mail：grc7636＠126.com