阿托伐他汀对高血压合并早期肾损害患者血糖及糖化血红蛋白的影响

边亚 牛素贞 籍子英 贾万明 申瑞霞 王守山 李素华 王婧娴 谷新顺

他汀类药物是羟甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制肝脏胆固醇的合成，除降胆固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油外，还升高高密度脂蛋白。临床试验及动物实验发现他汀药物除降脂外，还有它的多效性，能够抗炎抗氧化、修复损伤的血管内皮、稳定动脉斑块、抗血小板聚集、影响凝血机制、调节免疫、改善血流动力学、抑制血管平滑肌增殖、抗心律失常、抗心力衰竭、阻止神经内分泌的过度激活等。研究发现，他汀类药物还具有一定的肾脏保护作用，能减少尿蛋白，降低肾小球损害，改善肾脏病理变化，改变某些细胞因子在肾脏的表达，延缓肾功能不全的进展［1，2］。在他汀的广泛应用中，他汀对于血糖有一定的影响，某些他汀能够明显地升高血糖，增加糖尿病发病风险，尤其是强化他汀治疗时，这种作用更明显。因此，越来越多的人开始关注他汀药物与血糖的关系。本研究通过阿托伐他汀对高血压合并早期肾损害患者的治疗，同时观察血糖及糖化血红蛋白的变化，探讨不同剂量的阿托伐他汀对于高血压合并早期肾损害患者血糖及糖化血红蛋白水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集石家庄市第二医院2013年1月至10月门诊及住院的高血压合并早期肾损害患者124例，有4例入选者因失访或因心绞痛发作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最终有120例患者纳入最后统计，其中男63例，女57例。患者随机分为4组，10 mg他汀组30例，男17例，女13例;平均年龄(63±8)岁;20 mg他汀组30例，男15例，女15例;平均年龄(65±7)岁;40 mg他汀组30例，男16例，女14例;平均年龄(67±8)岁;对照组30例，男15例，女15例;平均年龄(64±8)岁。4组一般资料见表1。

表1 4组一般资料比较 n=30，±s

表1 4组一般资料比较 n=30，±s

指标 对照组 10 mg他汀组 20 mg他汀组 40 mg 他汀组年龄(岁) 64.07±7.93 63.17±7.76 65.20±7.33 66.67±7.92男/女(例) 15/15 17/13 15/15 16/14吸烟史［例(%)］ 6(20.0) 8(26.0) 7(23.3) 7(23.3)饮酒史［例(%)］ 6(20.0) 5(16.6) 5(16.6) 5(16.6)收缩压(mm Hg) 136.43±8.87 130.47±13.93 134.87±12.24 133.03±12.54舒张压(mm Hg) 80.00±11.51 81.87±12.13 82.03±11.94 81.27±10.69冠心病［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 7(23.3) 6(20.0) ACEI OR ARB［例(%)］ 14(46.7) 17(56.7) 16(53.3) 16(53.3)钙离子拮抗剂［例(%)］ 21(70.0) 20(66.7) 22(73.3) 21(70.0) β受体阻滞剂［例(%)］ 15(50.0) 13(43.3) 14(46.7) 13(43.3)硝酸脂类［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 6(20.0) 6(20.0) GLU(mmol/L) 5.03±0.37 4.95±0.31 5.03±0.47 4.95±0.37 HbA1c(%)4.85±0.58 4.71±0.7 4.89±0.72 4.63±0.77

1.1.1 入选标准:符合《2010年中国高血压指南》中高血压诊断标准:收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白为30～300 mg/24 h，尿常规蛋白阴性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范围。

1.1.2 排除标准:①对他汀药物过敏者。②继发性高血压、严重肝功能不全、原发性肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、糖尿病肾病、心功能不全、自身免疫性疾病等。近1个月有脑卒中病史，近3个月发生急性冠脉综合征事件。③肾动脉狭窄(单侧狭窄＞70%，双侧狭窄＞50%)。④入选前2个月来服用他汀药物者。⑤其他会影响试验数据的严重疾病。

1.2 方法 前3组在规范服用降压药物基础上，分别加服阿托伐他汀钙片(美国辉瑞公司，单剂量20 mg) 10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。对照组仅规范服降压药物常规治疗。疗程为6个月，3个月时复查。每2个月随访1次，如出现任何不适及时复诊。如出现肝区不适，肝功异常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀钙片，退出研究。在研究开始基线、3个月复查时、及结束时记录丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血糖(GLU)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.3 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较使用单因素方差分析(ANOVA)，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组GLU、HbA1c比较 4组患者经治疗后，对照组、10 mg他汀组、20 mg他汀组均较治疗前无明显变化(P＞0.05)。治疗3个月时40 mg他汀组GLU、HbA1c水平较治疗前无明显变化，治疗6个月时GLU、HbA1c水平较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗3个月及6个月后，10 mg他汀组、20 mg他汀组患者GLU、HbA1c水平均较对照组无明显变化(P＞0.05)。治疗3个月时，40 mg他汀组GLU、HbA1c水平较对照组无显著变化(P＞0.05)。在治疗6个月时，40 mg他汀组GLU、HbA1c水平较对照组显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 4组GLU、HbA1c比较 n=30，±s

表2 4组GLU、HbA1c比较 n=30，±s

注:与对照组比较，*P＜0.05

组别 GLU(mmol/L) HbA1c(%)对照组起始 5.03±0.37 4.85±0.58治疗3个月 5.07±0.38 4.85±0.53治疗6个月 5.01±0.37 4.82±0.56 10mg他汀组起始 4.95±0.31 4.71±0.7治疗3个月 4.97±0.32 4.75±0.61治疗6个月 4.90±0.33 4.76±0.62 20 mg他汀组起始 5.03±0.47 4.89±0.72治疗3个月 4.93±0.50 4.95±0.58治疗6个月 4.94±0.47 5.01±0.50 40 mg他汀组起始 4.95±0.37 4.63±0.77治疗3个月 5.28±0.34 4.87±0.78治疗6个月 6.02±0.56* 5.68±0.16*

2.2 4组不良反应比较 经治疗后未发现肝酶及肌酶明显升高者，无恶心、呕吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、胀满等症状者。

3 讨论

他汀药物除有明显的降脂作用外，还有它的多效性，现已被广泛应用于临床多个领域。它可以减少心血管事件，具有肾功能保护作用等已被多个临床试验及动物实验所证实，而且可能具有剂量依赖性，在强化他汀治疗中获益很大，但同时发现较大剂量他汀可以明显升高血糖，引发糖耐量低减甚至糖尿病风险。近年来一项荟萃分析显示，他汀类药物的强化治疗较中等剂量治疗会增加新发糖尿病风险，在平均随访4.9年后，强化他汀治疗后新发糖尿病风险增加了12%［3］。本研究纳入了120例高血压早期肾损害患者，观察阿托伐他汀明显改善肾功能同时，发现对照组、10 mg他汀组、20 mg他汀组GLU、HbA1c水平均较治疗前无明显变化;在治疗3个月时40 mg他汀组GLU、HbA1c水平较治疗前无明显变化，治疗6个月时40 mg他汀组GLU、HbA1c水平较治疗前及对照组显著升高，有统计学意义(P＜0.05)。说明阿托伐他汀升高血糖的作用可能也具有剂量依赖性，并且随时间延长这种作用可能越明显。

大剂量他汀为什么会引起糖尿病或使糖尿病恶化，目前机制解释不尽相同，推测主要有:(1)抑制辅酶Q10(线粒体电子传递链中重要的电子载体)的合成，致ATP生成减少，胰岛素分泌受抑制［4］。(2)减少葡萄糖转运体(葡萄糖进入细胞内必须通过葡萄糖转运体的转运功能)4的表达［5］，使糖代谢异常。(3)在他汀类药物的作用下，大量LDL-C(低密度脂蛋白受体)进入细胞，导致炎症级联反应，破坏β细胞，使β细胞的葡萄糖调节功能受损［6］。(4)他汀可以通过上调NO(一氧化氮)产生保护内皮作用，但细胞因子诱导的NO则通过钙离子蛋白激酶(参与细胞的凋亡)的激活致β细胞凋亡［7］。

近年来，他汀广泛应用于临床，尤其是强化他汀在心脑血管意外方面治疗的益处愈加明显，人们对于这种强化治疗方案越来越推崇，但是，它对于血糖的影响不容忽视。通过此次研究可以得出阿托伐他汀增加糖尿病风险可能是具有剂量依赖性的，随时间延长作用越强。但在冠心病、脑血管病、肾病等患者应用中，益处仍大于风险。

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