阿片类药物导致便秘的机制及治疗

董凤良，杜方民，董小芳(综述)，胡建文(审校)

(东阳市人民医院消化科，浙江 东阳 322100)

阿片类药物是治疗中重度疼痛的重要药物，15个欧洲国家及以色列的调查显示，中重度慢性疼痛严重影响19%的成年人生活质量[1]。在美国，超过50%的终末期癌症患者使用阿片类药物止痛治疗[2]。在欧美国家，阿片类药物的广泛使用使患者的疼痛得到了有效控制，但随之而来的阿片类药物相关的胃肠道反应也开始受到重视。90%的患者使用阿片类药物止痛曾有不良反应发生[3]。阿片类药物引起的便秘(opioid induced constipation，OIC)是最受关注的阿片类药物引起的胃肠道不良反应(opioid-induced bowel dysfunction，OBD)。阿片类药物通过与阿片受体的结合产生镇痛、镇静、欣快等作用，机体内主要由κ、μ、δ三类阿片受体介导阿片类药物的药理作用。阿片受体在全身都有分布，包括中枢神经系统、外周神经系统及非神经组织[4]。在中枢神经系统，其主要分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等部位。除中枢神经系统外，阿片受体还分布于植物神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。消化道受到中枢神经系统及肠神经系统(enteric nervous system，ENS)的双重支配，故中枢及外周的阿片受体激活均可能影响胃肠功能。ENS主要由肠黏膜下神经丛及位于环形肌与纵形肌之间的肌间神经丛构成，被称之为肠之脑。

1 阿片受体外周分布作用

1917年，Trendelenburg[5]首先发现吗啡能够抑制胃肠道蠕动。1975年,Hughes等[6]发现了第一批内生性阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽。随后在胃肠道也发现了这些五肽，进一步研究揭示了阿片肽在胃肠道的功能：阿片受体激动剂与ENS一起调节胃肠道的蠕动和分泌功能，胃肠道的内源性阿片肽主要局限在神经元和黏膜下腺体细胞中[7]。同时有研究表明，脑内和外周阿片受体激活都可引起胃肠道不良反应。通过神经解剖学和神经生理学发现，在不同肠神经元中，阿片肽的表达水平有差异，阿片肽在与环形肌相连的肠肌层神经元及下降肠段表达最多[7-8]。不同阿片类药物对κ、μ、δ阿片受体亲和性有差异。在啮齿动物和人类的肠道中都存在κ、μ、δ阿片受体，但其分布与胃肠壁层、胃肠道部位、种属有关[7-8]。μ受体是人类胃肠道中的主要受体，主要分布于肠肌层和黏膜下神经元以及黏膜固有层中的免疫细胞[8]。黏膜下及肠肌层神经元构成黏膜下神经丛及肠肌层神经丛，后两者同属于ENS，许多产生于脑内的神经递质、神经肽和它们的受体同时在肠道神经元中表达，ENS不仅合成并释放乙酰胆碱、P物质、一氧化氮、腺苷三磷酸、血管活性肠肽、5-羟色氨酸，也合成并释放阿片肽，影响胃肠道功能。许多对神经系统有影响的药物对胃肠道也有作用，ENS实际上支配着所用的消化功能。

2 阿片类药物对胃肠道的作用

研究表明，内源性阿片肽能够阻滞肠道神经元的活动，阻止肠道的推性蠕动和腺体的分泌活动[7-8]。内源性阿片肽与其他调节因子一起参与肠道收缩运动的调节，在肠道炎症时抑制肠道的运动[7]。当外源性阿片与受体结合，兴奋性和抑制性神经递质的分泌都受到阻滞，打乱胃肠道正常的节律性收缩和黏膜的分泌，从而引起胃肠道功能紊乱，肠道对水分的重吸收增加，导致大便干结、排便困难[9]。因此，阿片类药物在止痛的同时，可引起胃肠道的不良反应：胃排空延迟、腹绞痛、腹胀、肠排空延迟、大便干结等，进一步导致恶心、呕吐、排便困难、排便疼痛、排便不尽感、排便梗阻感等。最近研究发现，OIC与小肠μ2阿片受体激活有关[10]。恶心、呕吐症状随时间的延长往往会慢慢缓解，而便秘症状却得不到缓解。长期使用阿片类药物可引起细胞内及细胞外的变化，患者对痛觉敏感性增加，药理性的阿片类药物耐受，表现为阿片类药物耐药，从而增加阿片类药物的用量，进一步增加胃肠道不良反应。长期使用阿片类药物也可导致激素变化，如睾酮及雌激素水平的变化，甚至可影响免疫功能。阿片类药物的不良反应与性别、种族、年龄有一定关系[11]。阿片类药物的不良反应与阿片类药物对μ受体的不同药理作用也有关系[12]。肾功能受损可引起阿片类药物代谢减慢，从而体内积聚，不良反应增加。阿片类药物引起的胃肠道反应与多种因素相关。

3 OIC的治疗

使用阿片类药物治疗中重度疼痛的患者中，阿片类药物阻滞中枢系统的阿片受体起到止痛作用，同时阿片类药物阻滞胃肠道中的阿片受体可引起胃肠动力异常，其中最常见的是OIC。有调查显示，OIC造成患者的抑郁情绪比疼痛造成的更常见，有些患者甚至宁愿忍受疼痛，也不愿长期使用阿片类药物止痛治疗[2]。

3.1OIC的治疗 欧洲姑息治疗组织发布了阿片类药物不良反应的治疗指南，阿片类药物引起的不良反应可以从四方面进行治疗：减少阿片类用量、控制阿片类药物引起的不良反应、更换阿片类药物、改变给药途径[13]，并给予以下4条建议：①由于没有特效的止吐药物治疗阿片类药物引起的呕吐，治疗方法应该以减少费用为原则[14-15](C级)；②不推荐只使用一种软化大便药物治疗OIC(C级)；③对于使用口服阿片类药物止痛造成的OIC，改用芬太尼透皮贴可能会减轻OIC[16](B级)；④更换阿片类药物可能减轻阿片类药物导致的不良反应(C级)。其中，A级代表高水平患者导向的证据，专家一致同意；B级代表低水平患者导向的证据，专家意见基本一致；C级代表疾病导向的证据，经验性的建议。

但是，欧洲姑息治疗组织的这些建议对部分OBD患者效果不佳。减量使用阿片类药物，疼痛可能得不到有效控制，当产生OBD时，有很多资料支持更换阿片类药物，但缺少随机对照试验证明更换阿片类药物对OBD有效。虽然很多资料显示更换用药途径，芬太尼透皮贴与口服吗啡相比能够减少便秘、提高生活质量，但仍然有资料不支持[17]。

美国国立综合癌症网络2010年制订了成人疼痛指南，建议发挥非阿片类药物及非药物干预的最大效果，减少阿片类药物用量，治疗不良反应，必要时更换阿片类药物。推荐预防性使用泻药治疗OIC，但是没有确定、具体的治疗方案[13]，泻药预防性治疗OIC是有效的，聚乙二醇治疗OIC的效果优于乳果糖[18]。治疗OIC时还需要考虑除阿片类药物外其他因素的影响[19]。

临床评价OIC是比较困难的，癌症晚期患者常有脱水、代谢异常(如高钾血症)、肿瘤引起的机械性梗阻以及精神因素等都是便秘的危险因素，对于OIC的诊断，各项研究之间也存在着差异。便秘的Ⅲ级标准从大便次数、大便性状、排便时感觉、排便有无费力、排便后感觉等5个方面评价便秘，有助于规范临床便秘诊断。便秘患者生活质量量表和便秘患者症状自评量表可应用于OIC评价，并证明是有效的、灵敏的、可信的[20]。

3.2OIC的新药治疗 虽然临床经常使用泻药治疗OIC，但疗效并不令人满意，只有50%的患者对疗效满意。传统的通便治疗的目的主要是对症治疗，而不是针对阿片受体激动而引起胃肠道蠕动减弱的病因治疗。理智的选择应该是使用外周阿片受体阻滞剂。这样，阿片类药物的外周神经不良反应才能得到控制，因为外周阿片受体拮抗剂不能通过血脑屏障，而阿片类药物的中枢镇痛作用不受影响[21]。目前研究较多的阿片受体拮抗剂主要有纳络酮缓释剂、甲基纳曲酮、阿维莫潘，初步的研究证实外周神经系统的阿片受体阻滞剂有较好的疗效。

3.2.1溴化甲基纳曲酮 溴化甲基纳曲酮(商品名：Rdistor)由美国Wyeth公司和Progenics公司联合研究开发，2008年4月经美国食品药品管理局批准上市，用于治疗OIC。溴化甲基纳曲酮与μ受体结合，阻止阿片类药物进入细胞内，使得肠道正常功能不受影响。临床试验表明，甲基纳曲酮治疗癌性疼痛及非癌性疼痛的OIC都有效[22-23]。甲基纳曲酮治疗OIC 2周后，50%的OIC患者便秘症状消失，有效率持续3个月以上[23]。甲基纳曲酮对于术后肠梗阻症状也有一定的治疗意义[24]，但是其安全性有待进一步评价[25]。

3.2.2羟考酮纳络酮缓释剂 纳络酮是一种阿片受体拮抗剂，能够通过血脑屏障，由于纳络酮的肝脏首关效应，口服纳络酮全身系统生物利用度不到3%，低剂量的纳络酮不会反转阿片类药物的止痛作用，而足够剂量的纳络酮则可以反转阿片类药物的止痛作用，联合静脉注射纳络酮和吗啡注射研究结果并不理想。目前，羟考酮纳络酮缓释剂(oxycodone/naloxone prolonged-release,OXN PR)(1∶2制剂)的疗效受到关注。三项大型的随机对照Ⅲ期试验表明，在非癌性疼痛患者中，OXN PR与羟考酮相比，治疗疼痛仍然有效，同时改善了患者的肠道功能，且OXN PR的止痛效果并没有下降[27]。在一项长期的研究和一项大型的观察研究中，证实OXN PR有极高的止痛效果的同时可改善肠道功能[19，21]。在晚期癌症患者中，也证实OXN PR与羟考酮缓释剂相比，能够改善患者肠道功能，并不降低羟考酮的止痛效果[27]。小剂量纳络酮减少了阿片类药物不良反应，同时可增强止痛效果。OXN PR值得用于癌痛伴有OIC的患者的治疗[28]。

3.2.3阿维莫潘 阿维莫潘是外周μ阿片受体拮抗剂，其效果可能优于甲基纳曲酮。阿维莫潘全身系统的吸收少，很难进入脑内，静脉注射阿维莫潘，其代谢非常快，口服阿维莫潘缓释剂可阻滞μ阿片受体。在非癌性疼痛患者中，一项大型的Ⅲ期试验证实，阿维莫潘可改善便秘及其他OBD，并不影响阿片类药物的止痛作用[29]。长期使用阿维莫潘可增加心血管事件及肿瘤事件发生。

最近有研究发现，β-arrestin2可能是治疗阿片类药物引起胃肠道不良反应的重要靶点[30]。另一种药物6β-Naltrexol(纳曲醇)也是有效的外周选择性阿片受体拮抗剂，具有潜在的治疗OIC的价值[31]。

4 结 语

为减轻疼痛对患者生活质量造成的负面影响，WHO早在1996年就制订了疼痛的三阶梯治疗原则。对于许多癌性疼痛、骨骼肌肉疼痛及神经性疼痛患者，阿片类药物是主要的止痛药物。OBD在服用阿片类药物的患者中普遍存在，对生活质量有较大的负面影响，但是临床医师往往低估OBD对健康的影响，尤其是那些长期服用阿片类药物同时又有OBD的患者。OIC是最常见也是最令人不适的阿片类药物不良反应。在OIC的研究中，OIC的诊疗规范、评价方法有待统一。治疗OIC已经从对症治疗进一步发展至病因治疗，临床出现一些治疗OIC的新药，但其疗效、长期使用安全性仍有待进一步临床评价。由于阿片类药物的中枢作用也参与OBD的形成，要想完全解决OBD，仍待进一步研究。

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