姜黄素纳米制剂的研究进展

陈毅文(综述),张 玲(审校)

(柳州市工人医院药学部，广西 柳州 545005)

姜黄素是从姜黄根茎中提取出的一种植物多酚，是姜黄中的有效成分，分子式为:C21H20O6。前期的实验研究表明,姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝等多种药理活性[1]，但是由于姜黄素存在几乎不溶于水，容易氧化，在体内吸收差，生物利用度低等缺点，限制了姜黄素在临床的直接推广应用。在药剂学中，粒径在1～1000 nm的纳米粒包括聚合物纳米囊与纳米球、药质体、脂质纳米粒、纳米乳和聚合物胶束。作为新型的药物载体，纳米给药系统在实现靶向给药、缓释给药、提高难溶性药物溶解度与生物利用度、降低不良反应等方面表现出良好的应用前景[2-4]，是目前研究的热点与难点。姜黄素不溶于水等缺点限制了其利用，通过将姜黄素制备成纳米粒制剂以期望可以增加其溶解度，提高姜黄素的生物利用度，进而提高药物疗效。近年来，相关文献对此进行了报道，目前研究较多的姜黄素纳米制剂主要有固体脂质体纳米粒、脂质体、载体纳米粒等，该文就姜黄素纳米制剂的最新研究进展进行综述，为姜黄素的进一步开发利用提供参考。

1 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒是近年来兴起的新型给药系统，以天然或人工合成的固体脂质为载体，将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系，兼有脂质体细胞亲和性和组织相容性的优点，还具有聚合物纳米粒缓释，靶向性好等优点[5]。

姜黄素制备成固体脂质纳米粒后可以增强药物的药效学，邓舒婷等[6-7]研究了自制的姜黄素-固体脂质纳米粒对人卵巢癌细胞株(SKOV3)增殖的抑制作用，在相同浓度下，与姜黄素组相比，姜黄素-固体脂质纳米粒组在不同作用时间点对细胞生长抑制率均显著升高，增强了对SKOV3增殖的抑制作用。除此之外，还研究了姜黄素与顺铂联合用药，结果表明联合用药诱导SKOV3凋亡作用较单用两药更显著，两者具有协同作用。免疫组织化学法显示，与空白对照组相比，药物组淋巴细胞瘤2蛋白表达减弱，其相关X蛋白表达增强，且顺铂+姜黄素-固体脂质纳米粒组更显著，其机制可能为姜黄素通过抑制蛋白激酶C和蛋白酪氨酸激酶活性进而抑制淋巴细胞瘤2蛋白的表达，上调凋亡蛋白淋巴细胞瘤2蛋白相关X蛋白的表达来促进肿瘤细胞凋亡。而孙冬妮等[8]分别制备了姜黄素-固体脂质纳米粒和长固体脂质纳米粒，虽然两者在体外释放上没有太大差别，但后者释放时间更长，显示出更好的缓释效果，研究者认为其原因是对纳米粒进行聚乙二醇修饰可以增加表面亲水性，形成立体位阻，使纳米粒躲过单核巨噬细胞的识别，延长了血液循环时间，这种通过对纳米粒进行修饰以达到延长作用时间的思路为姜黄素制剂的制备提供了新途径。

2 脂质体

脂质体是由磷脂和胆固醇组成的具有类似生物膜的双分子层结构，作为药物载体，具有可包封一些易氧化的药物，以保护包封的药物，提高药物稳定性及生物利用度等优点[9]。

顾吉晋等[10]用薄膜分散-挤出法制备了包封率为(89.32±1.58)%的姜黄素脂质体，并研究姜黄素脂质体对大鼠组织脂质过氧化的影响，实验结果表明制备的姜黄素脂质体对心、肝、肾、脑等组织脂质过氧化均有明显的抑制作用，其中对脑的脂质过氧化抑制率最高，并且抑制率随着姜黄素用量的增加，抗氧化能力也不断增强。许汉林等[11]研究了姜黄素脂质体在大鼠体内的动力学特征，实验表明姜黄素制备成姜黄素脂质体后改变了其在大鼠体内的药动学过程，姜黄素脂质体口服液与姜黄素相比入血速度更快，消除速度减慢，在血液中药物浓度也更高。在血药浓度曲线方面，脂质体没有双峰现象，原因可能是姜黄素被脂质体包裹后直接被吞噬入组织中，没有在肠道被重新吸收，故姜黄素有双峰现象，而制备成脂质体后双峰消失。

与以往药物制剂比较，纳米药物制剂最突出的优点就是具有明显的靶向性，对脂质体进行相应的修饰可以提高药物的靶向作用。孟路华等[12]用维生素A修饰姜黄素脂质体成二级靶向脂质体，制备的脂质体包封率高、稳定性好，用噻唑蓝法考察该脂质体细胞毒性，实验结果表明维生素A-姜黄素脂质体并没有全部包封在脂质双分子层中，维生素A有一部分连接在表面发挥靶向作用，提高了对肝星状细胞的特异靶向性。张洪等[13]研制了一种新型柔性纳米脂质体姜黄素醇质体，有效提高了姜黄素的稳定性、溶解度。同时适用于经皮给药，可避免首关效应，为研制新型透皮吸收制剂提供了试验依据。此外，脂质体作为姜黄素的透皮给药载体能促进姜黄素透皮吸收，并且还可以提高姜黄素在皮肤中的滞留量[14]。此外，长循环脂质体主要通过表面修饰使微粒表面性质改变，以达到长循环的效果，它的出现也有利于提高姜黄素的稳定性[15]。

3 载药纳米粒

近年来，高分子科学、材料科学及药学等相关领域得到了很快的发展并且交叉融合，越来越多的高分子材料被用作药物载体，这些载体的出现为姜黄素纳米制剂的研究提供更多可能。

聚乳酸/羟基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA]是生物可降解性高分子材料，乳化-溶剂挥发法制备的姜黄素-PLGA纳米粒，粒径大小均匀，载药量较高，为(15.8±1.0)%[16]。姜黄素对结肠炎具有较好的治疗效果，其机制之一可能与其下调核因子κB和白细胞介素1β的表达,降低结肠黏膜过氧化脂水平,增强红细胞超氧化物歧化酶活性,进而增加机体对氧自由基的清除,而达到促进大便乳酸排泄,减少结肠炎症损伤有关[17]。初步药效学实验结果表明，姜黄素纳米粒的治疗效果显著优于等剂量姜黄素混悬液组和5-氨基水杨酸组，表明姜黄素纳米粒对炎症部位具有一定的选择性聚集，即靶向作用，与姜黄素相比，姜黄素-PLGA纳米粒对溃疡性结肠炎小鼠具有更好的防治作用。

聚乳酸及其共聚物无毒、无刺激性、无免疫原性，可安全用于人体内，已被广泛用于可生物降解型药物缓释或靶向给药系统中，且已经得到美国食品药品管理局的批准。以聚乙二醇琥珀酸酯作为乳化剂，聚乳酸作为载体材料制备的姜黄素纳米粒前期突释不明显，即纳米粒表面吸附药物较少，大部分药物分散在聚合物骨架中维持缓慢释放[18]。以mPEG(聚乙二醇)-PLGA为载体结合油酸修饰的姜黄素制备的纳米粒体外抗肿瘤活性研究表明，其仍具有较好的抗人肝癌G2细胞株增殖活性，经48 h处理后，其IC50为40.61 μmol/L与姜黄素相比有所降低，表现为减毒效应，并且具有肝组织靶向性，为姜黄素浓度与体内药效之间关系奠定了良好基础[19]。

新型白蛋白纳米制备技术在姜黄素制剂中也有应用，所谓新型白蛋白纳米制备技术是在不改变白蛋白结构的前提下将药物载入其中，以提高制品稳定性[20]。将不溶于水的姜黄素用白蛋白作为稳定剂，白蛋白作为载体的同时又是冻干保护剂，使姜黄素纳米颗粒以纯有效组分的形式存在，可以避免表面活性剂的使用，减少由此带来的变态反应，姜黄素白蛋白纳米混悬剂有望提高其生物利用度[21]。

此外，姜黄素还制备有脂质立方液晶纳米粒[22]、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯载姜黄素纳米粒子[23]等新型制剂，有效的提高了姜黄素的溶解度，提高了生物利用度，并且提高了药物的靶向性，从而有利于毒性的降低。

4 结 语

纳米粒是极有发展前景的新型药物载体，有很多优势，如无免疫原性、无细胞毒性等。该文对姜黄素相关剂型，如固体脂质体纳米粒、脂质体、载体纳米粒等的最新研究进展进行综述，结果表明姜黄素制备成纳米制剂后，其抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝等多种药理活性，在药动学、药效学方面都显示出一定的优势。随着纳米制剂材料、释药机制等方面研究的逐渐深入，载药技术必将不断完善，必将为姜黄素纳米制剂的工艺优化及临床应用创造良好的条件，姜黄素长效、高效新纳米制剂研究极具开发前景。

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