下肢深静脉血栓的溶栓治疗进展

黄居斌(综述)，黄永坤(审校)

(那良中心卫生院住院部，广西 防城港 538029)

下肢深静脉血栓(lower extremity deep venous thrombosis,LEDVT)是临床常见疾病。急性LEDVT的治疗目标包括预防肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和血栓复发，保留深静脉瓣膜功能。抗凝治疗(应用肝素或低分子肝素，肝素化后口服华法林)是LEDVT现阶段的标准治疗方法，作为预防PE和血栓后遗症(postthrombotic syndrome,PTS)的主流已有将近50年的时间。但是，现在发现应用抗凝治疗的LEDVT患者，25%～50%出现PTS[1]。原因在于抗凝治疗不能溶解血栓和恢复瓣膜功能。早期清除血栓可迅速缓解症状，保护瓣膜功能以减少PTS的发生。治疗手段包括系统溶栓、手术取栓术和导管溶栓(catheter-directed thromblysis，CDT)[2-4]。手术取栓术术后血栓复发率高。CDT可将溶栓药物直接输送到血栓，相对系统溶栓，有更高的血药浓度，所以可更快溶解血栓并预防并发症的发生。

1 应用CDT的时机

CDT时机的选择将影响到血管能否再通，静脉瓣膜功能的保护和症状的缓解。这些因素决定了治疗的有效率和PTS的发生率[5-6]。新鲜血栓对溶栓的反应好于陈旧性血栓。出现症状的10 d内是介入溶栓的最佳时机[7]。但美国ATTRACT试验认为14 d、CaVenT试验认为21 d是介入溶栓的最佳时机[7]。这需要更多试验的结果以决定CDT最佳的治疗时机。

2 溶栓适应证和禁忌证

LEDVT比较公认的最佳溶栓时机是在血栓形成的14 d内,超过14 d也可进行溶栓。现在有证据表明相对全身抗凝治疗，CDT可溶解血栓并减少血栓的复发，因此可起到预防PTS的作用[8]。比较适合应用CDT的情况包括：年轻的急性近段血栓患者，较长的预期寿命和相对较少的并存病[5]。有截肢风险的情况也可应用CDT，尽管存在相对较高的病死率。导管介入溶栓治疗LEDVT取得了令人鼓舞的短期疗效，但需要更多证据支持其长期疗效和成本效用。

禁忌证：14 d内重大手术或外伤史；近期脑卒中，颅脑外伤；10 d内消化道出血史；出血倾向；不可控的高血压；颅脑肿瘤；近期眼科手术史。其他相对禁忌证包括：妊娠；细菌性心内膜炎；肝衰竭；糖尿病视网膜病变。

溶栓治疗要做到个性化，具体分析溶栓风险和获益，才能为患者做出最好的决定。

3 并发症

CDT的主要并发症是出血。少见的并发症包括：颅内出血(<1%)；腹膜后血肿(1%)；骨骼肌，泌尿系统，消化系统出血(3%)。大部分出血都是相对较轻的，最常见的是穿刺点出血。超声引导下穿刺减少穿刺次数，出血并发症大大降低[9]。

一些中心报道应用CDT有增加PE发生的风险，但是这并没有得到多中心试验的支持[10]。有报道称CDT的病死率<1%[11]。现在，随着CDT的广泛应用，其真实病死率不得而知。

4 成本效用和生活质量

口服抗凝剂的门诊抗凝治疗便于实施，且对于患者来说方便、价格低廉。住院患者应用CDT所需费用比口服抗凝剂治疗的门诊患者高，且CDT治疗后，还需一段时间的口服抗凝治疗。但这需把PTS和静脉性溃疡的经济负担考虑在内，不是简单的将其占用的医院和社区医疗中心的资源计算在内，其导致的劳动力丧失更要计算其中。有研究表明，81%的LEDVT患者失去经济生产能力。这应该引起足够重视，因为50%的LEDVT患者正值工作的黄金年龄[5]。

CDT患者比单用全身抗凝患者的16～22个月后的疗效好[12]。另外，近段血栓应用CDT比单用全身抗凝有更好的肢体功能和更少的PTS症状[13]。这在进行中的随机试验的成本效用分析中扮演重要角色。

5 溶栓药物

1933年，Tillett等[14]发现β溶血链球菌分泌的链激酶有细胞溶解酶样效应。十多年后，临床应用链激酶液化消除胸腔积血见于报道[15]。直到1963年，McNicol等[16]将链激酶应用于动脉疾病。不久，诸如药物抵抗，并发症多和血栓溶解不确定等缺点引起注意。链激酶并不是常规长时间纤维蛋白溶解药物的最好选择。

这促使其他药物的诞生，主要是组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶。尿激酶的优点是安全，但应用于CDT的剂量有待探讨，一般用量是10万～20万 U/h。

纤溶酶原激活剂或纤溶药物工作原理是将纤维蛋白溶解酶原催化成纤维蛋白溶解酶，后者裂解纤维束并溶解纤维起到溶栓作用。纤溶酶原激活剂抑制剂和α2抗纤维蛋白溶酶对这些药物起拮抗作用。这类药物最常用的是重组人组织型纤溶酶原激活剂和瑞替普酶。虽然对应用这些药物的报道很多，但没有随机前瞻性研究证明它们孰优孰劣。有研究报道了一种有趣的治疗方法，用脉冲技术注入重组人组织型纤溶酶原激活剂治疗急性LEDVT，每次给药在50 mg以内，共给药4次，治疗10例患者，12条患肢。结果11条患肢血栓大部分或完全溶解[17]。尽管重组人组织型纤溶酶原激活剂的平均总用量为106 mg，出血并发症非常少见。

6 CDT结合其他介入手段

在CDT治疗之前是否植入下腔静脉滤器存在一定的争议。目前比较一致的观点是对于下腔静脉或髂股静脉内存在漂浮的血栓，或抗凝治疗禁忌，或近期有大面积肺动脉栓塞史以及心肺功能较差不能耐受微小栓子的患者，为了提高安全性，应在先植入下腔静脉滤器后再开始CDT治疗。临床上左下肢发病率明显高于右侧，主要是解剖上左髂总静脉受到右髂总动脉的压迫所造成(Cockett综合征或May-Thurner综合征)。当髂静脉狭窄≥正常静脉的50%时，静脉血栓的发生率将大大增加[18]。在去除静脉血栓同时，对狭窄闭塞性病变可经过静脉球囊扩张成形、血管支架置入术恢复静脉通畅，减少术后复发。Kwak等[19]放置27个髂股静脉支架，1、2年的一期通畅率为95%，二期通畅率为100%。但目前还没有对于髂静脉支架术后远期改变的大样本研究。因此，解决髂静脉狭窄可考虑仅行球囊扩张。虽然此法存在再狭窄可能，但可重复性较支架好。

7 结 语

LEDVT治疗的最终目的是预防PE、PTS以及症状再发，改善患者的生活质量。CDT治疗在提高短期内血栓清除率和静脉开放率方面的疗效已经被人们接受，对于急性髂股静脉血栓形成CDT可以作为首选方案，但是溶栓导致的出血风险以及在减少PTS方面效果的不确切限制了它的应用。因此，有必要继续CDT治疗的长期随访，进一步探索、规范CDT的治疗方法，发挥其在下肢LEDVT治疗中更好的作用。

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