血小板活化因子与神经系统疾病的研究进展

马国平(综述)，杨京利，田玉科(审校)

(1.上海市浦东新区周浦医院麻醉科，上海 201318； 2.上海市浦东医院麻醉科，上海 200120；3.华中科技大学附属同济医院麻醉科，武汉 430030)

血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)是免疫细胞和炎性细胞产生的一种内源性磷脂，是一种强效的炎性介质。PAF也是一种神经介质，与中枢神经系统许多生理功能和病理生理过程有关，在神经系统信号传递中发挥重要作用。

1 神经系统PAF来源及其受体组织和细胞分布

神经系统中，PAF的来源广泛。在外周，PAF由免疫和炎性细胞在适当的刺激源作用下产生；在中枢，神经元和胶质细胞均产生PAF。体外实验表明，大脑皮质神经元、小胶质细胞、小脑颗粒细胞和海马神经元在相应刺激下释放PAF[1]，大脑和脊髓在电或化学惊厥、缺血/再灌注、损伤和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染时产生大量PAF[2]。神经系统中PAF受体分布广泛，背根神经节、脊髓、大脑皮质、海马和纹状体均表达PAF受体[3-4]。研究表明，神经元和胶质细胞均表达PAF受体，小胶质细胞强表达PAF受体，神经元有中等表达。

2 PAF在神经系统中的作用

2.1谷氨酸释放和突触传递 PAF介导神经递质谷氨酸的释放。Clark等[5]报道PAF可刺激神经元释放谷氨酸，非水溶性PAF类似物mc-PAF作用于有突触连接的海马神经元时，特异性增强内源性兴奋性突触反应，而对γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)介导的抑制反应无影响，mc-PAF诱导的神经传递增强被PAF突触膜受体特异性拮抗剂阻断。因此，PAF可能在中枢神经系统中发挥着逆行性第二信使的作用，参与突触传递和可塑性改变。谷氨酸释放参与PAF引起的海马环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平升高，PAF升高海马cGMP水平需要激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体。Xu等[6]在研究中发现，PAF引起培养神经元死亡，死亡神经元数目呈PAF剂量依赖性，并且NMDA受体拮抗剂MK-801和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂可阻碍PAF细胞毒效应。Lu等[4]研究发现，亚致死剂量的PAF急性处理纹状体切片增强纹状体神经元高频刺激后突触易化，这一作用可被PAF受体拮抗剂阻断，提示PAF受体激活可增强纹状体突触易化；强直刺激中反复亚致死剂量PAF刺激极大增加突触后电位和动作电位电势，而致死剂量PAF使皮质-纹状体突触失去突触易化增强的能力。

虽然有证据表明PAF作为第二信使调节突触传递和可塑性，但PAF参与突触信号的机制尚未完全阐明。另外，神经元PAF特异性受体介导的Ca2+内流也可能是PAF诱导的突触传递增强的可能机制之一。

2.2长时程增强效应和记忆 长时程增强效应(long-term potentiation,LTP)是一种电生理现象，即兴奋性氨基酸神经元通路的持续高频突触前刺激导致增强的突触后反应延长。PAF被认为在LTP的形成中发挥重要作用。在海马切片中，PAF诱发浓度依赖性增强的稳定兴奋性突触后电位和LTP，PAF的效应被PAF受体拮抗剂BN52021阻断，PAF以NMDA受体依赖和非NMDA受体依赖两种方式产生LTP。Chen等[7]研究发现，PAF受体缺陷小鼠细胞LTP诱发率低于野生型小鼠，PAF突触膜受体拮抗剂BN52021减少野生型小鼠LTP，对PAF受体缺陷小鼠LTP无影响。Heusler等[8]的研究提示，PAF在诱发新皮质区体感受皮质LTP中的生理作用，这一作用是PAF通过细胞表面受体结合位点而产生的。

海马是形成“认知”记忆的特异性结构，在LTP形成中对强直刺激产生稳定的突触增强反应，目前的研究认为，LTP是形成某些海马依赖性学习和记忆的机制。鉴于PAF在LTP形成中的作用，间接说明PAF在某些动物模型记忆形成中的作用。行为学证据表明PAF影响记忆的形成，Packard等[9]研究显示，纹状体内注射mc-PAF使大鼠逃避潜伏期显著低于对照组，表明mc-PAF的记忆增强效应，PAF受体拮抗剂BN52021组逃避潜伏期显著高于对照组，提示BN52021对记忆的损害作用。

2.3神经毒性 PAF作为中枢神经介质，在病理状态下与多种原因的神经毒性有关。体外实验中谷氨酸处理的神经元PAF水平升高，PAF受体拮抗剂对谷氨酸神经毒有保护效应，表明PAF参与谷氨酸神经毒性。Hostettler等[2]的研究表明，PAF诱导培养的神经中枢星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡，并且这一效应依赖caspase-3的激活。Bate等[10]的研究表明，纳摩尔浓度的PAF诱导神经元表型改变，进而激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞随后杀死被β淀粉样肽1-42损伤的神经元，并且前列腺素D受体拮抗剂减轻PAF诱导的神经元死亡。Li等[11]的研究中PAF受体拮抗剂PMS777对β淀粉样肽诱导的神经元凋亡和神经炎有保护作用，提示PAF在神经元凋亡和神经炎中的作用。研究表明，NMDA/一氧化氮信号通路激活以及Ca2+内流可能参与PAF神经毒性机制。

3 PAF相关神经系统疾病

PAF通过作用于其受体激活细胞信号转导通路，诱导炎性基因表达，参与多种神经系统疾病的发病机制。

3.1脑/脊髓损伤 脑/脊髓损伤后神经组织PAF水平急剧升高，可达正常量的20倍，产生的PAF在脑/脊髓损伤二次损伤中发挥重要作用。Faden等[12]对创伤性脑损伤的研究中，PAF受体拮抗剂预处理显著改善损伤后神经功能的恢复，限制创伤后组织水容量和甘氨酸水平。Xiao等[13]研究发现，PAF受体在诱导脊髓创伤后二次损伤的病理生理过程中扮演角色，PAF受体拮抗剂可有效地预防和治疗创伤后二次损伤。脊髓损伤后白细胞介素(interleukin,IL)1β和IL-6 mRNA水平升高，脊髓损伤前15 min腹腔注射PAF受体拮抗剂WEB2170显著降低损伤6 h后脊髓肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、IL-1β和IL-6 mRNA水平，证明了PAF在脊髓损伤后诱导促炎性细胞因子产生中的作用。

3.2缺血/再灌注损伤 PAF作为中枢神经系统内的炎性介质，参与缺血/再灌注损伤和相关神经功能失调。缺血/再灌注早期海马和皮质PAF水平显著升高，研究表明PAF在缺血半影区Ca2+超载、脑水肿和二次脑损伤中发挥重要作用，PAF受体拮抗剂银杏内酯B通过抑制PAF病理作用而产生神经保护效应，银杏内酯(A+B)的神经保护机制可能是抑制NIK/IKK/IκB/NF-κB信号通路激活[14]。最新的研究表明，一种新的PAF受体拮抗剂LAU-0901对局灶性脑缺血实验大鼠产生持久性神经保护[15]。

3.3HIV相关性脑病 研究报道，HIV感染后单核细胞-星形胶质细胞的相互作用中产生PAF，有免疫抑制和中枢神经功能障碍表现的HIV感染患者脑脊液中可检测到高水平的PAF，提示PAF在HIV神经毒中的作用。HIV-1感染导致神经元凋亡，HIV感染的单核细胞分泌高水平的PAF和TNF-α，HIV-1相关痴呆患者中枢神经系统PAF和TNF-α升高，阻断PAF受体激活可抑制PAF和TNF-α诱导的神经元凋亡，PAF受体激活被认为是HIV神经病变的起始步骤[16]。

3.4神经退行性疾病 阿尔茨海默病的早期阶段与β淀粉样肽1-42肽的产生和突触缺失有密切联系，表现为进行性认知障碍和记忆力损害。PAF受体拮抗剂保护神经元和突触免受β淀粉样肽1-42诱导的损害，减少与阿尔茨海默病神经元死亡密切相关的前列腺素E2的产生及凋亡标志物caspase-3的激活[17]，提示PAF参与阿尔茨海默病神经机制。

3.5疼痛 许多研究表明，PAF可能参与痛觉信号转导和调控。Tsuda等[18]发现，PAF受体剔除小鼠生理状态下对热和机械刺激呈现正常反应，而对局部注射甲醛和辣椒素以及内脏炎症诱发的慢性疼痛表现为疼痛反应减轻现象，敏化初级感觉神经元的重要激酶——细胞外信号相关蛋白激酶磷酸化水平降低。Morita等[19]的研究报道表明，PAF鞘内注射可诱发小鼠触觉异常痛敏和热痛敏，ATP以及NMDA和一氧化氮可能参与其机制；Marotta等[20]的研究显示，皮下注射PAF可诱发大鼠自发性疼痛和机械痛敏。Zhang等[21]的研究证实，PAF及其受体在中波紫外线诱发的小鼠触觉异常痛敏和热痛敏中起着重要作用。Hasegawa等[22]与Okubo等[23]的研究证实，脊髓和背根神经节的PAF及其受体参与外周神经损伤诱发的触觉痛敏，TNF-α和IL-1β的表达增强可能参与其机制。研究表明，抑制PAF受体激活可减轻病理性疼痛反应，如Teather等[24-25]发现全身或海马内注射PAF受体拮抗剂可减轻甲醛皮下注射诱发的Ⅱ相疼痛反应。

4 结 语

PAF是一种重要的炎性介质，参与中枢神经系统许多生理功能和病理生理过程。PAF作为第二信使调节突触传递和可塑性，参与形成某些海马依赖性学习和记忆的机制。病理状态下，PAF作用于其受体，通过一系列信号转导诱导炎性基因表达，参与疼痛和神经系统疾病的发病机制，PAF受体可能是治疗疼痛以及某些急慢性神经功能障碍性疾病的重要靶点。

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