房颤患者的抗凝治疗（Ⅱ）

陈金明（第二军医大学长征医院心血管内科，上海200003）

7 服用华法林安全吗？

华法林在临床上应用总体是安全的，少数患者会出现一些药物不良反应（ADRs）。最主要的ADRs是出血，出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为国际标准化比值（INR）2～3时严重出血的年发生率为1．40%～3．40%，颅内出血的年发生率为0．4%～0．8%。轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。服用华法林的患者出血风险除与抗凝强度有关，还与是初始用药还是长期用药及是否监测凝血有关。影响出血的最重要的危险因素包括出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物等。目前有多种评估方法应用于临床，如CHADS2评分系统：随着评分分值增高，发生缺血性卒中的风险逐渐增高。2010年《欧洲心脏学会房颤治疗指南》中提出了HAS－BLED评分系统，0～2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，《华法林抗凝治疗中国专家共识》中推荐，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行药物抗凝治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并加强监测。服用华法林的患者，应定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。

8 华法林治疗有哪些适应证和禁忌证？

根据《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》推荐，如无禁忌，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服药物进行抗凝治疗；若房颤患者CHADS2评分为1分时，可应用阿司匹林100～300mg进行治疗，部分患者也可考虑用口服抗凝药治疗；CHADS2评分为0分时，则无需抗凝治疗。华法林治疗的禁忌证包括：（1）围手术期（含眼科和口腔科）或外伤；（2）明显肝、肾功能损害；（3）中重度高血压（血压≥160／100mm Hg）；（4）凝血功能障碍伴有出血倾向；（5）活动性消化性溃疡；（6）妊娠；（7）其他出血性疾病。

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问答题：

1．华法林治疗的适应证和禁忌证有哪些？

2．目前还有哪些新型抗凝药？

9 INR异常和／或出血时如何处理？

由于影响华法林作用的因素较多，服药过程中不可避免地会出现INR升高并超出治疗范围，应根据INR升高程度及患者出血危险性采取不同的方法处理。2010年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》推荐的处理方法：（1）INR 3．3～5．0且无出血并发症时，适当降低华法林剂量或停服1次，1～2d后复查INR，INR回复到目标值以内后，调整华法林剂量，并重新开始治疗。（2）INR 5．0～9．0且无出血并发症时，停用华法林，肌注维生素K11．0～2．5mg，6～12h后复查INR，当INR＜3．0后重新以小剂量华法林开始治疗。（3）INR＞9．0且无出血并发症时，停用华法林，肌注维生素K15mg，6～12h复查INR，当INR＜3．0后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有高危出血因素时，可考虑输注凝血因子。（4）严重出血，无论INR是多少，均应立即停用华法林，肌注维生素K15mg，输注凝血因子，随时监测INR，病情稳定后需重新评估应用华法林治疗的必要性。当患者发生出血并发症，同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜）时，长期治疗非常困难。可以考虑尽量找出并治疗出血的原因，采取多种方法来治疗出血（如积极的抗溃疡治疗），或者改用抗血小板药物，也可考虑降低抗凝强度。

10 除了华法林，还有哪些新型抗凝药？

新型抗凝药可分为直接和间接抑制剂，前者直接与靶酶结合，从而阻止底物与靶酶的相互作用；后者通过结合自然产生的血浆辅助因子，加速其与血液凝固酶的相互作用。目前进入Ⅲ期临床试验的新型抗凝药主要以抑制凝血酶和因子Ⅹa为主。（1）阿哌沙班（apixaban）：它与游离的或与凝血酶原结合的因子Ⅹa均可结合。房颤患者阿哌沙班Ⅲ期临床研究（AVERROES）显示，对至少具有一项危险因子但不适合于华法林抗凝治疗的患者，阿哌沙班组脑卒中和栓塞的发生率低于阿司匹林组（1．6%vs 3．7%），轻度出血率低于华法林组，但严重出血与阿司匹林组和华法林组均无统计学差异。房颤患者阿哌沙班预防中风研究（apixaban for the prevention of stroke in subuects with atrial fibrillation，ARISTOTLE）结果显示，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能更有效地降低脑卒中或体循环血栓发生率和出血事件危险性，降低全因性病死率。（2）利伐沙班（rivaroxaban）：它是一种直接的Xa因子抑制剂。利伐沙班用于房颤患者卒中预防的Ⅲ期临床研究（ROCKET－AF）结果显示，对有脑卒中病史或至少有2种脑卒中危险因子的患者，主要终点事件利伐沙班组不劣于调整剂量的华法林组，严重或非常严重出血利伐沙班组与华法林组无差异，但颅内出血、关键器官出血及出血相关病死率分别下降33%、31%和50%，表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面不劣于甚至优于华法林，具有更好的安全性。（3）达比加群酯（dabigatran etexilate）：该药是一种前体药，一旦吸收，即被转化为其活性代谢物达比加群。在达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价（radomized evaluation of long term anticoagulant therapy with dabigatran etexilate，RE－LY）研究中，随访2年的结果显示，在具有至少一项危险因子的房颤患者中，达比加群不劣于华法林，脑卒中和体循环栓塞的年发生率，华法林组、达比加群110mg和达比加群150mg组分别为1．69%、1．53%和1．11%；出血事件达比加群高剂量组与华法林组相当，低剂量组低于华法林组。美国FDA已批准达比加群150mg用于房颤卒中的预防治疗，国内该药也已上市。（4）依度沙班：该药为可逆性的直接因子Ⅹa抑制剂。一项包含20 500例有卒中中度危险因子的房颤患者，其有关房颤卒中的临床研究结果尚未公布。新型抗凝药的优点是具有高度特异性、药动学可预测，不需要监测INR和调整剂量，起效快。

11 房颤并服用华法林者外科围手术期如何处理？

这类患者不管继续抗凝或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估血栓和出血危险。完全停药将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗者术前需暂时停药，并用肝素桥接。根据血栓形成的风险决定是否用肝素替代，风险较低者可不用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常。而中、高度风险者，可使用肝素至术前6h或使用低分子肝素至术前24h。由于肝素半衰期短，一般不会引起术中明显出血。术后第2天，在确认无明显出血症状后，再次服用华法林。而进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2～3d停用华法林。对INR＞1．5但患者需要及早手术者，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K1，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12～24h重新开始肝素抗凝治疗；出血风险高的手术，可延迟到术后48～72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。