他汀类药物致老年患者肌红蛋白升高3例

李 平，卜书红，刘 芳，王 飞，何慧敏

(1.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；2.上海交通大学医学院附属新华医院老年科，上海 200092)

他汀类药物主要用于心脑血管疾病的二级预防，近来已成为治疗多种心脑血管病变、血脂异常的主要药物。该类药物上市30年的情况表明其总体耐受性良好。医务人员对他汀类药物不良反应的认识也经历了逐渐变化的过程。由于国内他汀类药物的安全性研究多在普通患者中进行，目前高龄患者使用他汀类药物的安全性研究的报道资料仍较少[1]。

上海交通大学医学院附属新华医院老年科高龄住院患者多，平均年龄达85岁，病种多，用药复杂，需长期使用他汀类药物的患者多。医师与临床药师在工作期间收集了3例他汀类药物及其与氟康唑联用致肌红蛋白(myoglobin,MYO)异常升高的病例，处理经验报道如下。

1 病例资料

1.1 病例1 患者，男性，89岁，2011年10月因咳嗽、咳痰3 d拟“肺部感染”收治入院。既往病史有冠心病、心功能Ⅱ-Ⅲ级，高血压(3级、极高危)，2型糖尿病，慢性肾脏病，慢性胃炎等，无药物过敏史。体检无特殊，实验室检查：白细胞(WBC)计数 9.70×109/L，中性粒细胞(GRAN) 0.799，C反应蛋白(CRP) 59 mg/L，血肌酐105.2 μmol/L，MYO 27.20 ng/ml，肌酸激酶同工酶CK-MB(mass) 1.7 ng/ml，肌钙蛋白T(TnT) 0.363 ng/ml。入院后给予积极抗感染治疗，心血管方面维持阿司匹林肠溶片100 mg/d，美托洛尔缓释片 23.75 mg/d，缬沙坦胶囊80 mg/d，辛伐他汀片20 mg/d的治疗方案，于2011-11-04起使用氟康唑胶囊0.1 g/d治疗真菌感染。

自患者使用氟康唑两周后发现MYO持续升高， CK-MB、 TnT、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)无明显变化，见表1。之后随访的心电图指标均没有提示心梗，患者亦没有胸闷、胸痛、肌痛表现。医师与临床药师会诊讨论后考虑为辛伐他汀与氟康唑联用所致的轻微肌损，于2011-11-21起逐步停用氟康唑、辛伐他汀，改用制霉菌素抗感染，同时水化处理后患者MYO明显下降。上述指标好转后出院。

1.2 病例2 患者，男性，82岁，反复咳嗽、咳痰、气喘30多年，2012年因病情加重1周，以“慢性阻塞型肺病急性发作”收治入院。既往有高血压(2级，高危)、前列腺增生史，无冠心病史。体检：呼吸急促，实验室检查：WBC 7.60×109/L，GRAN 0.885，MYO 51.10 ng/ml，CK-MB 2.3 ng/ml，TnT 0.000 ng/ml。辅助检查：胸部CT示两肺间质性肺炎，两侧胸腔少量积液，左肺下叶下基底段肺大疱形成；心电图示肢导联低电压。

患者2012年2月初入院后查血清总胆固醇(TC)5.30 mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)3.45 mmol/L，遂予以阿托伐他汀钙20 mg/d调脂。自2012-04-04起，患者使用氟康唑抗真菌感染治疗之后MYO从54 ng/ml进行性升高至103 ng/ml，同时伴丙氨酸氨基转移酶(ALT)从40 U/L进行性升高至83 U/L。经医师与药师讨论后认为阿托伐他汀与氟康唑联用所致的肌肉、肝损害可能性较大，予以停用阿托伐他汀处理。停药后患者MYO、ALT波动数日后均有下降。

1.3 病例3(对照病例) 患者，男性，91岁，2009年因体检肌酐升高3年，以“慢性肾病”收治入院。既往有高脂血症、脂肪肝、脑动脉硬化、慢性支气管炎、十二指肠球部溃疡史。体检：阵发性胸痛，偶尔呕吐。实验室检查：肌酐216 μmol/L，TC 4.12 mmol/L，LDL-C 2.68 mmol/L。辅助检查：胸片示两肺纹理增多，稍许感染；心电图/Holter：低电压趋势/窦律，偶见房早。治疗药物：肾衰宁胶囊0.7 g，tid、复方α-酮酸片1260 mg,tid、单硝酸异山梨酯注射液20 mg/d，静滴、拜阿司匹林肠溶片100 mg/d、氯沙坦钾100 mg/d。

患者入院后使用辛伐他汀20 mg/d治疗近1月后发现MYO升高至312 ng/ml，随后发现患者MYO 1周内进行性升高至1848 ng/ml， CK升至433 U/L， LDH 203 U/L，同时伴有肌肉酸痛的主诉。考虑到该患者有典型的横纹肌溶解的不良反应，予以停用辛伐他汀，使用辅酶Q10胶囊30 mg，tid加以保护，并碱化、水化处理，予以5%碳酸氢钠注射液250 ml/d静滴处理。患者经上述处理1周后MYO、CK下降，肌肉酸痛较前明显好转后出院。

2 结 果

表1是3例患者各相关检验指标数据。从表1可见，患者均有MYO异常升高的表现。病例1的MYO数值在辛伐他汀与氟康唑联用2周后逐渐升高并明显高于参考值，而传统用于判断他汀类药物肌损的标记物指标CK值，升高幅度明显小于MYO，且仍在正常参考值范围内，不易被重视。值得注意的是该现象同样出现在典型的他汀类药物致横纹肌溶解的对照病例3中，该病例在第34天(d 34)才发现CK值升高。

表1 3例患者各相关检验指标变化趋势

患者1因MYO升高于d 21停用辛伐他汀及氟康唑，并水化处理；患者2因MYO及ALT升高于d 22停用阿托伐他汀及氟康唑；患者3因MYO、CK升高伴肌肉酸痛于d 35停用辛伐他汀，并水化、碱化处理，加用辅酶Q10保护。

除此之外，上述病例3中可发现MYO的升高事件的发生时间较CK早1周左右，且在MYO升高后很长一段时间内心脏特异性更强的CK-MB、TnT的变化幅度并不大，心电图也没有提示心梗，及时停用他汀类药物后均有所下降，因此可以判断该状态下的MYO升高并不是心肌损伤所致，而是他汀类药物引起的肌损。

3 讨 论

MYO是由153个氨基酸环绕中央的血基质组成的单链蛋白质，其对氧气的亲合力大于血红蛋白，在肌肉组织中有储存氧气的生理功能。MYO可作为急性心肌梗死诊断的早期最灵敏的指标，但特异性差，骨骼肌损伤、创伤、肾功能衰竭等疾病都可导致其升高。MYO阳性并不能确诊急性心肌梗死，但MYO阴性可用于早期排除急性心肌梗死[2]。由于该指标在急性心肌梗死诊断方面具有特异性低、灵敏度高的特点，使其还可用于各种其他肌肉损伤病的鉴别诊断。

已有研究[1]显示，他汀类药物最严重的不良反应是肝毒性和肌病，且随着年龄的增长而增加，同时与共同存在的内分泌代谢疾病、联合用药、用药剂量等因素有关[1, 3,4]。他汀类药物治疗期间如出现肌肉触痛或无力，尤其伴全身不适，发热、CK明显升高，应考虑肌病的可能[5,6]。本研究中病例1、2曾长期使用他汀类药物数月至数年，单用时未发生过肌病，但均在氟康唑与他汀类药物联用3周后观察到了明显的MYO异常升高，而且患者2还发生了ALT进行性升高[5]。病例3尽管单用他汀类药物，但也发生了MYO、CK升高、肌肉酸痛等肌损的现象，且MYO的升高比传统认为的肌损相关指标CK提早将近1周，变化幅度更明显。因此作者认为可将MYO异常升高作为与他汀类药物相关肌损的早期预警指标。他汀类药物相互作用主要与CYP系统有关，大多数他汀类药物经CYP3A4 、CYP2C9等途径代谢[7]，而氟康唑可抑制CYP活性，导致他汀类药物血药浓度增高，从而使肌病的发生机率明显升高。上述肌损事件处理的主要原则是停用他汀类药物，水化、碱化尿液，稀释MYO和其他肾小管毒性物质以预防肾衰。严重者可使用袢利尿剂、血液透析治疗。如出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，可输注新鲜的冰冻血浆、冷凝蛋白质和血小板等治疗。

总之，如长期使用他汀类药物的患者突然出现心梗，三合一检查中遇到MYO进行性升高，但CK-MB、TnT始终无明显变化，且排除心肌缺血、心梗后，应高度警惕发生他汀类药物肌损的可能性。此时他汀类药物应及时减量或停药，并对症处理，避免进展成为肌肉酸痛、CK升高的典型横纹肌溶解药害事件。

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