全反式维甲酸的临床应用及研究进展

韦惠琴(综述)，钟卫一(审校)

(广西壮族自治区民族医院血液科，南宁 530001)

全反式维甲酸(all-trans-Retinoic acid，ATRA)又名维A酸，其他名如维甲酸、维A甲酸等，化学名称为(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，分子式为C20H28O2，主要是维生素A酸的衍生物，为维生素A在体内的中间代谢产物，是维持生长发育不可缺少的物质[1]。其具有很强的诱导细胞分化及免疫调节作用，是目前国内治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、骨髓异常增生等血液恶性疾病的临床首选药物，同时在皮肤病、实体肿瘤及血管相关疾病等临床其他领域也有较好的应用。

1 ATRA在恶性血液病中的作用机制及应用

1.1APL APL是血液系统恶性克隆性疾病,95%的APL有特征性标志，即染色t(15;17)(q22;q21)易位，并形成早幼粒细胞白血病-维甲酸受体融合基因，由于融合蛋白等存在，使细胞分化停滞在早幼粒阶段，早期出血倾向严重，易并发弥漫性血管内凝血及原发性纤溶亢进使病死率增加。ATRA通过与维甲酸受体结合，引起维甲酸受体低磷酸化，导致受体融合蛋白的快速降解，从而诱导抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)分化和促进APL结构、功能的恢复[2]。1986年上海瑞金医院、上海血液学研究所和上海维甲酸研究协作组首先使用ATRA诱导分化治疗APL，不仅取得了很高的完全缓解率，而且不易诱发弥漫性血管内凝血，不引起骨髓抑制，开辟了一条有别于联合化疗诱导治疗APL的新途径,且具有费用低廉，使用方便等优点[3]。有研究报道表明[4]，ATRA处理APL细胞后，细胞早幼粒细胞白血病结构域可以恢复正常结构，白血病细胞得以分化成熟，是目前公认的诱导治疗APL的首选药物。有研究发现，中高危患者在巩固治疗中加入3个疗程ATRA，将是否加入ATRA的巩固治疗进行比较，结果显示3年累积复发率分别为17.2%和7.5%，总复发率为20.1%和8.7%，表明巩固治疗中保留ATRA可对体内残留的APL细胞起到持续促分化作用，降低复发率[5]。Avvisati等[6]从1993年7月到2000年7月使用ATRA加上去甲氧柔红霉素诱导治疗807例初诊APL患者，结果显示761例(94.3%)患者达到完全缓解，对其中664例(97.5%)进行评估，586例(90.7%)测试早幼粒细胞白血病-维甲酸受体融合基因阴性，估计在12年的无事件生存率为68.9%。Gianni等[7]研究显示，三氧化二砷和ATRA联合应用对APL有协同促进分化的作用。Guo等[8]研究则显示，ATRA和三氧化二砷 均能下调APL细胞溶解产生的组织因子mRNA的表达,大大降低APL的早期出血致死率。

1.2骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组异质性恶性克隆性造血干细胞疾病，高风险向急性髓系白血病转化，临床上大多表现为难治性血细胞减少,无效造血及骨髓造血细胞增生过度伴病态造血,迄今为止无特效的治疗方法，目前临床上多用去甲基化药物如地西他滨或阿扎胞苷及细胞毒性药物化疗，有效率仅为30%左右[9]。异基因造血干细胞移植可能治愈，但MDS多为老年患者，机体状况较差或伴有慢性肺病、心血管病及糖尿病等并不适用，故新的用药方案及联合用药，以提高疗效及生存率是目前探索的方向。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控，MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关，原癌基因活化包括基因过度表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下调等，ATRA对基因表达有直接调控作用，同时对细胞分化及凋亡均有调控作用，故临床用于治疗MDS。Sekeres等[10]采用去甲基化药物联合ATRA、三氧化二砷、雷那度胺等治疗MDS，Ⅰ期临床表明治疗缓解率达44%。马清君等[11]应用三氧化二砷+ATRA+小剂量化疗治疗21例高危MDS患者,总有效率达76.2%。目前研究认为,ATRA联合三氧化二砷、沙利度胺或雷那度胺及小剂量阿糖胞苷等治疗MDS有一定效果，患者即使不能获得完全缓解，也能改善输血依赖，改善生活质量，延长生存期,但目前作用机制尚不完全明确[12-13]。

1.3难治性特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是体液免疫为主，细胞免疫共同参与的自身免疫性疾病，约1/3患者可演变为慢性难治性特发性血小板减少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，RITP)，经糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂和(或)脾切除等治疗无效或需较高剂量糖皮质激素才能维持安全的血小板水平，严重岀血风险较高，治疗毒副作用明显。研究发现[14-15]，RITP患者体内可检测到血小板相关抗体和血小板特异性抗体,这些抗体与主要血小板膜抗原GPⅡb/Ⅲa和GPIb/Ⅸ结合,使血小板在网状内皮系统中被破坏。ATRA是一种诱导分化剂，同时也是一种免疫调节剂，调节体内免疫，临床用于治疗RITP有一定效果。刘文宾等[16-17]认为RITP患者体内常有CD4+CD25highT细胞及辅助T(Th)细胞异常表达，ATRA对RITP患者的外周血T(CD4+CD25highT)细胞表达和Th细胞因子的有调节作用，调节体内Th1及Th2平衡，促进体内常有CD4+CD25high等T细胞的分化，对治疗RITP总有效率为53.6%，治疗后CD4+CD25highT 细胞高于治疗前，白细胞介素4则明显低于治疗前，可能是通过提高调节性T 细胞的表达，从而促进了难治性ITP患者免疫紊乱向生理性平衡恢复。

2 ATRA在实体瘤中的应用

ATRA在细胞有丝分裂过程中起到重要的调控作用，可影响多种细胞转化生长因子的表达，改变细胞超微结构,核/浆比值减少,诱导肿瘤凋亡，促进免疫细胞的增殖及增强免疫细胞对肿瘤细胞杀灭作用，ATRA还具有调节Bcl-2基因和c-myc基因等癌基因表达的作用,诱导表达减少,促进细胞凋亡,端粒酶催化活性亚单位hEST2[18]。研究认为[19]，ATRA可明显抑制人胃癌细胞株SGC7901的增殖，影响细胞质膜微囊蛋白1抗体蛋白在胃癌细胞中的表达和定位，ATRA可通过诱导G1期阻滞，控制胃癌细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。维生素A类物质在肝脏中储存与释放，同肝脏密切相关，邓玉洁等[20]研究发现，ATRA可呈量-效关系诱导肝癌HepG2细胞chemerin(近年来发现的一种类似于趋化因子的趋化蛋白)的mRNA及蛋白水平的表达升高，上调HepG2细胞chemerin的表达，同时抑制肝癌细胞的生长，使细胞G0、G1期延长，影响DNA合成，从而达到治疗肝癌的作用。另外，维甲酸在临床应用治疗APL时“维甲酸综合征”是常见不良反应,其机制是维甲酸诱导分化障碍的骨髓细胞分化引起的粒细胞集落刺激因子水平的增高,根据维甲酸这种作用,在常规化疗方案治疗实体肿瘤中联合使用ATRA除具有协同抗肿瘤效应外，还可有效地防止化疗引起的严重的白细胞减少[21]。总之，ATRA具有很强的诱导肿瘤细胞分化和凋亡，增加癌细胞对化疗药物敏感性的作用，用于胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、妇科肿瘤等治疗有一定效果[22]。

3 ATRA在皮肤病中应用

ATRA是一组维生素A的衍生物，具有与维生素A类似的结构和不同的药理作用，口服或外用维甲酸(维A酸)能促进细胞分化、抑制角化过程、减少皮脂分泌、阻断化学致癌过程、增强细胞疫和游离巨噬细胞的功能，以及抗炎、抑制和杀灭痤疮杆菌等作用，对缓解难治的角化性皮肤病、皮肤肿瘤及改善慢性光损害方面提供了新的途径。目前维A酸类药物是临床治疗皮肤角化异常性疾病的主要药物，尤其是在治疗牛皮癣的药物中有着不可替代的地位,同时临床显示用于治疗痤疮、扁平苔藓、多发性寻常疣等也有显著疗效[23]。

4 ATRA其他领域中的应用

ATRA具有调节血管内皮凋亡、血管平滑肌增殖、氧化应激、炎症浸润等多种功能，可能能够作用于血管粥样硬化的发生、发展过程中的关键环节，从而发挥抑制粥样斑块形成的作用。有文献报道[24]，在球囊损伤大鼠胸主动脉后，给予ATRA不仅能够减弱血管内膜的增生，同时能够增强内皮对乙酰胆碱的反应性，从而提高血管内皮功能。Uruno等[25]发现ATRA可在内皮细胞中增加一氧化氮合成，机制可能为通过磷脂酰肌醇-3-羟基激酶/蛋白激酶B途径介导内皮合成型一氧化氮合酶磷酸化；ATRA增加一氧化氮合成的浓度是10-7～10-6mol/L,提示ATRA能在合理的药物浓度下增加NO的合成，从而在血管疾病中对功能障碍的内皮起保护作用。单爱琴等[26]在对伴血糖升高慢性肾小球肾炎患者常规治疗中加ATRA,每次10 mg，每日2次，3个月后改每次10 mg，每日1次，口服，治疗6个月后，完全缓解率为9.52%，总有效率61.9%，说明ATRA在血管相关性疾病中的治疗作用。

5 ATRA不良反应及治疗措施

经临床验证表明[27]，用药出现不良反应是不可避免的问题，用ATRA治疗会出现口唇、皮肤干燥伴脱屑、消化道反应、头痛、头晕、关节酸痛等不良反应，与谷维素、维生素B1、维生素B6等同服可使头痛的症状减轻或消失；某些易感体质的患者用药后会出现肝酶水平升高，但一般在停药后即会好转，所以用药期间要注意随访肝功能，妊娠妇女、严重肝肾功能损害者禁用；维甲酸类药物与维生素A联用易引起维生素A过多综合征；与四环素类抗生素和皮质类固醇联用易引起假性脑瘤，表现为颅内压增高、头痛、头晕和视觉障碍；与甲氨蝶呤联用会增加肝毒性，故特别注意的是ATRA不能与四环素、维生素A等同时使用；临床应用治疗APL时“维甲酸综合征”是常见不良反应，典型临床表现为发热、水肿、低血压、肺浸润、胸腔积液、心包积液、呼吸衰竭和肾衰竭等，发病机制可能与ATRA引起血清粒细胞刺激因子增高，促进细胞进入增殖期，导致白细胞增多有关，还可能与血管通透性增高、白细胞释放一些蛋白酶、黏附因子表达增加有关，应用时注意检测白细胞水平，防治常用糖皮质激素、羟基脲或小剂量化疗及停用或减量ATRA。同时长期大量应用可产生肿瘤细胞多药耐药性，故通过联合用药来提高疗效。

6 问题与展望

ATRA是维生素A的天然衍生物，是体内一种重要生物活性物质,临床上已经广泛用于多种恶性血液病、皮肤病、部分实体肿瘤等疾病的治疗，在目前临床各领域应用备受关注。其常见不良反应为口干、头痛、皮肤角化及维甲酸综合征，长期应用及ATRA受体在体内的广泛分布，其不良反应明显较大，并发生不少耐药现象。如何合理安全应用到临床治疗及合成安全有效的维甲酸类衍生物，明确其耐药机制，仍然需要更多的研究。开发不良反应小的特异性激动剂和拮抗剂有助于改善临床疗效和应用前景，成为目前维甲酸研究的新方向。

[1] 黄敏，许洪志，隋潇徽,等.急性早幼粒细胞白血病治疗的研究[J].临床血液学杂志，2011,24(11):426-428.

[2] 郑琼波.ATRA联合三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病治疗中的临床应用研究[J].中国现代医生，2011,4(21):73-74.

[3] Huang ME,Ye YC,Chen SR,etal.Use of all trans retinoic acid in the treatment of promyelocytic leukemia[J].Blood，1988，72(2):567-572.

[4] Tallman MS,Andersen JW,Schiffer CA,etal.All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia[J].N Engl J Med,1997，337(15)：1021-1028.

[5] 贺甜甜,史伟,赵万红,等.维甲酸与急性早幼粒细胞白血病(APL)[J].现代肿瘤医学，2011,18(10):2081-2084.

[6] Avvisati G，Lo-Coco F，Paoloni FP,etal.AIDA 0439 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia:very long-term resuits and role of maintenance[J].Blood，2011,117(18):4716-4725.

[7] Gianni M,KoKen MH,Chelbi-Alix MK,etal.Comdined arsenicacidand relinoicacid treatment enhances differentiationandapop2 tosis in arsenic-resistan IVB4 cell[J].Blood,1998,91(11):4300-4310.

[8] Guo W,Wang H,Zhao W,etal.Effect of all-trans retino2 icacidandarsenic trioxideon tissuefactor expression of acutepro 2 myelocytic leukemia[J].Chin Med J(Engl),2001,114(1):30-34.

[9] Kantarjian H,Issa JP,Rosenfeld CS,etal.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes:results of a phase randomized study[J].Cancer,2006,106(8):1794-1803.

、[10] Sekeres MA,List AF,Cuthbertson D,etal.phase Ⅰ combination trial of lenalidomide and azacitidine in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes[J]J Clin Oncol,2010,28(18):2253-2258.

[11] 马清君,李伟平,张怀东.亚砷酸、维甲酸联合小剂量化疗治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效[J].现代肿瘤医学,2005,13(4):517-518.

[12] 李波,窦芳.沙利度胺联合司坦唑醇和维A酸治疗低危骨髓增生异常综合征[J].中国实用医药,2012,12 (7)：192-193.

[13] 孔荣,邱宏春,吴鹏飞，等.小剂量沙利度胺联合十一酸睾酮和维A酸治疗低危骨髓增生异常综合征[J].临床荟萃,2010，25(2):158-160.

[14] 董志高,陈旭艳.难治性ITP的发病机制和现代免疫治疗[J].中国老年保健医学，2010，8(5)：60-62.

[15] 邹乐兰,黄瑞滨.难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展[J].实用临床医学，2011，16(5)：232-234.

[16] 刘文宾,王兆钺,曹丽娟,等.全反式维甲酸对于难治性ITP的疗效观察及其机理探讨[J].血栓与止血学，2010，16(1)：15-17.

[17] 刘文宾,王兆钺,曹丽娟,等.全反式维甲酸治疗难治性特发性血小板减少性紫癜疗效观察及其机制探讨[J].苏州大学学报：医学版,2009，29(3)：476-479.

[18] 张媛媛，徐爱晖.维甲酸类化合物的作用机制及对肺肿瘤的研究进展[J].临床肺科杂志,2010,15(4):529-531.

[19] 施锐，张素梅，桂淑玉，等.全反式维甲酸对人胃癌细胞株caveolin-1表达和定位的影响[J].安徽医科大学学报，2012,47(3)：249-252.

[20] 邓玉洁，张强，王慧，等.全反式维甲酸对肝癌HepG2细胞chemerin基因表达的调控[J].江苏大学学报：医学版，2012,22(2)：198-200.

[21] Pendino F,Dudognon C,Delhommeau F,etal.Retinoic acid receptor alpha and retinoid-X receptor-specific agonists synergistically target telomerase expression and induce tumor cell death[J].Oncogene,2003,22(57):9142-9150.

[22] 张国龙,徐永茂,马文青,等.维甲酸抗肿瘤化疗引起的白细胞减少的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2002,7(3):217-218.

[23] 严昉,陈连军.维甲酸类药物在皮肤科疾病治疗中的应用[J].上海医药，2010，31(4)：156-159.

[24] Lee CW，Park SJ，Park SW，etal.All-trans-retinoic acid attenuates neointima formation with acceleration of reendothelialization in balloon-injured rat aorta[J].J Korean Med Sci，2000，15(1):31-36.

[25] Uruno A，Sugawara A，Kanatsuka H，etal.Upregulation of nitric oxide production in vascular endothelial cells by all-trans retinoic acid through the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway[J].Circulation，2005，112(5):727-736.

[26] 单爱琴，陈娜，周参新，等.维甲酸治疗伴血糖升高慢性肾小球肾炎患者疗效观察[J].浙江中西医结合杂志，2012，22(5)：352-353.

[27] 王卫东，张源潮.全反式维甲酸的副作用及防治措施[J].新医学，1996，27(21)：600-603.